抗心力衰竭药物研究进展及心力衰竭全程管理

付倩雨，吴小和

江西省人民医院(南昌大学附属人民医院)老年医学科，南昌 330006

心力衰竭是心血管疾病的终末期表现和最主要的死亡原因，是心血管领域的两大挑战之一，也是世界性公共卫生难题[1-2]。流行病学研究显示随着年龄的增长，心力衰竭患病率迅速增加，≥80岁人群的新发心力衰竭的发生率可达20%以上[2]。过去的数十年中，随着心血管疾病治疗药物和介入诊疗技术的进步，包括冠心病、高血压在内的多种心血管疾病的致残率、致死率大幅度下降，但因冠心病、高血压为心力衰竭的常见病因，随着罹患冠心病、高血压存活人群的增多，心力衰竭的发生率、致残致死率并未有太大改善，尽管心力衰竭治疗有了很大进展，但心力衰竭患者死亡人数仍在不断增加，China-HF研究[3]显示，住院心力衰竭患者的病死率为4.1%。本文针对老年心力衰竭的防治进展进行梳理，建议对老年心力衰竭进行全程、综合、闭环管理，以期降低老年心力衰竭的死亡率，改善患者生活质量。

1 心力衰竭治疗的历史变迁

1.1 心力衰竭的流行病学调查 发达国家的心力衰竭患病率为 1.5%～2.0%[4]。2012年至2015年的流行病学调查发现，我国≥35岁居民心力衰竭患病率为1.3%，其中城市为1.6%，农村为1.1%；男性为1.4%，女性为1.2%。现患人数已高达1 370万[5]。

1.2 心力衰竭认识的历史变迁 随着对心力衰竭认识的不断深入，治疗也从强心、利尿、扩血管药物转变为神经内分泌治疗。期间主要经历3个阶段。

1.2.1 20世纪70年代以前的解剖学阶段 当时认为心力衰竭是心肌收缩力减弱的结果，治疗核心为洋地黄和利尿剂。

1.2.2 20世纪70～90年代的血流动力学阶段 认为心力衰竭时心脏前后负荷(压力、容量及阻力)出现变化，治疗核心为血管扩张剂及非洋地黄正性肌力药物。

1.2.3 20世纪90年代至今的神经内分泌阶段 本阶段认识到心力衰竭的本质是心室重塑，交感神经和副交感神经特别是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)等神经内分泌的过度代偿和持续存在将成为预后的不利因素。现代观点认为在心肌损伤初期，有交感神经系统(SNS)、RAAS、利钠肽系统(NPS)等多种内源性神经内分泌和细胞因子被激活，这些因子长期、慢性激活促进心室重塑，从而加重心肌损伤和心功能恶化，后者又进一步激活神经内分泌、细胞因子，形成恶性循环。所以治疗的核心转变为血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂(MRA)等神经内分泌拮抗剂为主。

1.3 心力衰竭治疗药物的变迁

1.3.1 目前常用的抗心力衰竭药物[4]见表1。

表1 常用的抗心力衰竭药物

1.3.2 血管加压素(AVP)V2受体拮抗剂(托伐普坦) 通过结合V2受体减少水的重吸收，因不增加排钠而优于利尿剂，因此可用于治疗伴有低钠血症的心力衰竭，起始剂量为15 mg，每日1次，最大可增至60 mg/d，服用本品的患者，口渴时应饮水，要防止过快纠正低钠血症引起的渗透性脱髓鞘病变。

1.3.3 钙离子增敏剂(左西孟旦) 通过与心肌细胞上的肌钙蛋白C结合，增加肌丝对钙的敏感性从而增强心肌收缩力，并通过介导三磷酸腺苷(ATP)敏感的钾通道，扩张冠脉和外周血管，改善顿抑心肌的功能，减轻缺血并纠正血流动力学紊乱。本品需持续静脉给药24 h，药效力能持续9 d。

1.3.4 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI，沙库巴曲缬沙坦钠片) 它能同时抑制NPS和RAAS，是目前有循证医学证据证明不仅对射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)，而且对射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)有效的药物[6]。PARADIGM-HF试验[7]显示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦钠片使主要复合终点(心血管死亡和心力衰竭住院)风险降低20%，包括心脏性猝死减少20%。使用时从小剂量开始，每2～4周剂量加倍进行滴定，直至目标剂量。但应密切观察血压、血钾及肾功能。若能耐受ACEI/ARB推荐以ARNI替代ACEI/ARB，但用ARNI前血压需稳定，并停用ACEI 36 h以防止发生神经血管性水肿，如未使用过ACEI/ARB患者，如血压耐受首选ARNI有效。

1.3.5 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i) 目前临床上使用的主要是恩格列净、卡格列净、达格列净。它是通过阻断肾小管对葡萄糖的再吸收来降低血糖，通过渗透性利尿来降低心脏前后负荷；增加心肌细胞三磷酸腺苷(ATP)能量储备，改善心肌能量代谢；抑制心肌纤维化，改善心肌重构，从而全面保护心脏。它可以和其他抗心力衰竭药物联合使用，目前已有多项实验证实是治疗心力衰竭的新型药物，但对老年心力衰竭治疗研究有限。

1.3.6 可溶性鸟苷酸环化酶(SGC)刺激剂(维利西呱) 它直接刺激SGC恢复NO-SGC-cGMP信号通路，改善心肌和血管功能，预防甚至逆转左心室肥厚和纤维化，减缓心室重构，并通过全身和肺血管舒张减少心室后负荷。VICTORIA研究显示维利西呱可显著降低近期发生心力衰竭恶化事件，降低HFrEF患者的心血管死亡和心力衰竭住院的复合终点风险。

2 老年心力衰竭面临的挑战

老年人由于机体老化、多病共存、多重用药等情况的存在，使得老年心力衰竭的患病率增加，且临床表现隐匿，非典型症状、体征更多，如神经精神症状突出，消化道症状多见，发绀明显，但心率可以不快，心力衰竭以HFpEF多见，且更易出现并发症如：心律失常、肾功能不全、水电解质及酸碱失衡、特别是认知功能减退，药物不良反应风险更高。所以对老年心力衰竭患者的典型表现如劳力性呼吸困难、下肢水肿、活动耐力下降需鉴别，对不典型表现如疲劳、淡漠、易怒、厌食、腹胀、排便异常等需谨慎，对共病、慢病、衰弱、营养及并发症进行综合评估。≥80岁的心力衰竭患者中约1/3合并痴呆，不能及时识别心力衰竭症状，治疗依从性差。抑郁导致老年患者自我管理和获取社会帮助的能力下降，也与预后不良相关。

目前老年心力衰竭的治疗面临诸多挑战：一是缺乏对高龄老年心力衰竭的循证医学证据；二是各国心力衰竭治疗指南没有区分老年和非老年，只强调对老年患者治疗的注意事项，高龄患者常不能耐受指南规定的药物剂量；三是老年心力衰竭以HFpEF为多见，常合并冠心病,临床上易误诊和漏诊[8-9]。尸检病理研究显示高龄老年HFpEF患者中心肌淀粉样变检出率高[10]。HFrEF的管理在老年和青年患者方案相似；四是高龄心力衰竭人群由于预期寿命有限，应平衡所有治疗措施的潜在益处与潜在风险，考虑患者生命长度与生活质量。

3 老年心力衰竭的全程、综合、闭环管理

目前认为心力衰竭是慢性、自发进展性疾病，心室重构一直伴随，且随疾病进程逐渐加重。虽然在引入“金三角”治疗方案后取得了一定的改善，但总体来说预后并不理想，心力衰竭患者的死亡率仍处于高水平，约50%的患者在心力衰竭诊断后5年内死亡。原因既有患者治疗依从性不佳，用药不合理等因素，也有医务人员的因素。有流行病学调查[11]显示，有七成患者有漏服药物经历，近七成患者感觉好转时会停药；八成的患者存在治疗适应证但没有得到药物治疗；九成患者不了解治疗疗程和服药安排；三分之一的患者药物使用不适宜包括剂量、剂型、疗程等。在基层医院[12]，无论初、中、高级技术职称的医生，有近三分之一的医生不去调整患者的药物剂量，使三分之二的患者没有用到靶剂量；有八成的医生不知道靶剂量值。

BIOSTAT-CHF[13]研究中发现病房和门诊心力衰竭患者构成比存在明显差异，NYHA心功能分级在Ⅰ/Ⅱ级患者在病房心力衰竭患者中只占30%，而在门诊心力衰竭患者中占54%，心力衰竭患者每住院1次，死亡风险增加6倍，住院次数越多，死亡风险越高，出院1年内死亡风险为25%～30%。因此除病房治疗外，心力衰竭的治疗更需要加强院外的长期管理，避免重“治疗”轻“管理”；重“院内”轻“院外”；重“发病”轻“预防”；重“救护”轻“教育”等情况。只有这样，才能对心力衰竭患者做到早期发现、早期诊断、早期治疗、早期获益,才能对心力衰竭患者逆转心室重构、减少心力衰竭住院、降低患者死亡、改善生活质量。

心力衰竭是一种复杂的临床综合征，需要多学科组成的心力衰竭管理团队来完成(图1)。老年心力衰竭的多学科合作团队由心脏专科医生、老年医学科医生、老年医学科护士、药师、康复治疗师、营养师等组成，按照一定的流程及规范相互协作，管理团队需要长期稳定的配合和良好的沟通，并且应定期对成员进行培训，以确保管理方案持续改进和实施标准化，对心力衰竭患者要加强全程、综合、闭环管理，要以患者为中心；以指南为导向进行药物和非药物的治疗；对共病、慢病、衰弱、营养及并发症进行综合评估；要全程优化管理，涉及住院前、住院中、出院后或心力衰竭的稳定期、失代偿期、终末期的多个环节，包括急性期的救治、慢性心力衰竭治疗的启动和优化、并发症的诊治、有计划和针对性的长期随访、运动康复、生活方式的干预、健康教育、患者自我管理、精神心理支持、社会支持等，对于改善患者的生活质量、延缓疾病的恶化、降低再住院率具有重要意义。

图1 多学科全程综合闭环管理模式

3.1 优化老年心力衰竭管理流程 针对老年心力衰竭的特点，心力衰竭管理方案应覆盖诊治全过程，通过优化流程实现从医院到社区的无缝衔接，包括：(1)住院期间心力衰竭管理团队应与患者进行接触和宣教，鼓励患者和家属参与随访；(2)根据老年心力衰竭患者的具体状况、病情和危险分层制定个体化治疗计划和随访方案；(3)出院后通过随访和患者教育，提高患者依从性和自我护理能力，进行药物调整、心理支持，如果心力衰竭症状加重应及时处理。建立心力衰竭随访制度，为患者建立医疗健康档案。随访方式包括门诊随访、社区访视、电话随访、家庭监测、植入式或可穿戴式设备远程监控等，根据具体的医疗条件和患者状况、意愿及自我管理能力采取适合的随访方式。老年心力衰竭住院患者出院后2～3个月内死亡率和再住院率高达15%和30%，这一时期称为心力衰竭的易损期[14]。优化慢性心力衰竭的治疗是降低易损期心血管事件发生率的关键，因患者病情不稳定，需进行药物调整和监测，应适当增加随访频率，2周1次，病情稳定后改为1～2个月1次。

3.2 老年心力衰竭患者自我管理及健康教育 患者缺乏自我管理的知识和技巧是心力衰竭反复住院的重要原因之一，通过教育能提高患者的自我管理能力和药物依从性，有助于其改善生活方式。

目前我国心力衰竭自我管理量表由上海交通大护理学院施小青等[15]设计。该量表包括药物管理(5个条目)、饮食管理(3个条目)、心理/社会适应管理(5个条目)及症状管理(7个条目)4个维度，共20个条目。有研究[16]表明,我国老年心力衰竭患者自我管理处于中等偏下水平，并受不同年龄、民族、文化程度等因素影响，应根据不同患者的特点，制定系统化、个性化的老年心力衰竭患者自我管理教育方案。

3.3 去除诱因、治疗基础疾病 心力衰竭恶化或急性心力衰竭发作时，应及时查找诱因，如各种感染、ACS、高血压急症、快速型心律失常或严重心动过缓、急性机械原因或急性肺栓塞等[17]。老年心力衰竭患者中女性、舒张期心功能不全比例更高，合并其他疾病更多，故处理基础病尤为关键。高血压是老年心力衰竭的最常见原因，血压(BP)>160/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa) 患者是<140/90 mmHg患者心力衰竭发生率的2倍[2]。降压治疗可减少老年单纯收缩期高血压患者的心力衰竭发病风险。对于心肌缺血导致的老年心力衰竭应该进行血运重建，可改善症状或预后。

对于有心血管基础疾病的患者，在出现心力衰竭症状之前应采取预防措施，首先是生活方式的干预：(1)限盐。老年人过多钠盐摄入是心力衰竭恶化的诱发因素。但是，钠盐缺乏不利于肾脏功能和神经内分泌的过度激活而使心力衰竭和预后恶化。因此，目前推荐对老年慢性心力衰竭患者钠盐摄入量2.3 g/d[18]。(2)限水。目前，仅推荐有严重症状和低钠血症的心力衰竭患者进行限水1.5～2.0 L/d，而对轻到中度心力衰竭患者，常规限水不能转换为临床获益[18]。(3)限酒。老年心力衰竭患者应戒酒。大量长期饮酒能引起心肌收缩力下降和心肌病。(4)戒烟。慢性心力衰竭患者戒烟的依据，在于烟草中的尼古丁能导致血管收缩和促炎症物质的分泌而对心力衰竭患者不利。戒烟能使慢性心力衰竭患者的预后改善和死亡率下降。(5)预防性卫生行为。常规的洗手、口腔卫生、坚持计划免疫能够限制炎症和感染等诱发因素，以避免或减少老年慢性心力衰竭患者病情恶化引起失代偿。在流感季节老年心力衰竭患者失代偿发生率增加，而进行流感疫苗接种可以使心力衰竭患者失代偿的发生减少。(6)控制体质量。节食对慢性心力衰竭患者可能有害。最近荟萃分析显示，肥胖的心力衰竭患者死亡率和住院率低于体质指数正常范围内的心力衰竭患者(即心力衰竭矛盾现象)。但这并不意味着肥胖是慢性心力衰竭的保护因素，而评估肥胖的工具才是关键，用体质指数作为肥胖测量评估时，肥胖预后的判断特别是对老年人是不真实的，对老年心力衰竭患者宜采用腰围进行肥胖评估，肥胖才能作为对老年心力衰竭患者进行长期的死亡预测因素之一。其次是控制血压、血糖、血脂，并使其达标[19-21]：对于冠心病高风险患者，推荐使用他汀类药物进行治疗；明确诊断者应尽早使用ACEI/ARB加β受体阻滞剂治疗；2型糖尿病患者可使用SGLT-2i治疗改善预后；对其他的并发症特别是慢性肺病、肾病、甲状腺功能异常、睡眠呼吸障碍、铁缺乏症(贫血)、高尿酸血症、高同型半胱氨酸血症等进行相应的治疗。

3.4 运动康复 研究证实慢性心力衰竭运动康复是安全和有效的，其可降低慢性心力衰竭(包括HFrEF和HFpEF)患者的病死率和再住院率，改善患者运动耐量和生活质量。应推荐心力衰竭患者进行有规律的有氧运动，以改善症状、提高活动耐量。运动康复适应证为NYHA 心功能Ⅰ～Ⅲ级的稳定性心力衰竭。禁忌证包括急性冠状动脉综合征早期、恶性心律失常、高度房室传导阻滞、急性心肌炎、感染性心内膜炎、急性心力衰竭、未控制的高血压、严重主动脉瓣狭窄、梗阻性肥厚型心肌病、心内血栓等。患者平时可进行适合自己的运动，或在医生指导和监测下进行专业的运动康复，参考《慢性稳定性心力衰竭运动康复中国专家共识》[22]。运动减少、体质量减轻可使心力衰竭进一步恶化，而适量体育运动可以起到保护作用[23-24]。高龄、心力衰竭均不应该成为停止有氧运动的理由。对国人而言，慢跑、太极均不失为一种好的选择，必要时可咨询专业的心脏康复医生制定心脏康复方案。

3.5 心理和精神治疗 老年心力衰竭患者焦虑抑郁发生率高，识别率和治疗率低，而焦虑抑郁障碍会显著增加心力衰竭患者的不良事件发生，对于心力衰竭合并焦虑抑郁障碍患者，目前仍建议以积极处理心力衰竭为主，一过性抑郁一般无须特殊处理；症状持续但不严重者，心理非药物综合干预治疗 (运动训练、情绪管理、健康教育、饮食管理等) 为主；症状严重且影响患者的社会功能，则需药物治疗。

3.6 中药治疗 我国各地应用中药治疗心力衰竭已有一些研究和报告，其中包括芪苈强心胶囊、芪参益气滴丸等。部分研究发表在国际心血管顶级期刊JAmCollCardiol上。从其机制而言，中药治疗不仅能强心、利尿、扩血管，改善血流动力学，显著缓解心力衰竭症状；而且能干预神经内分泌过度激活、减少心室重构，改善慢性心力衰竭发生的生物学基础，有助于改善心力衰竭患者长期预后。

3.7 终末期心力衰竭的治疗 终末期心力衰竭的治疗涉及姑息治疗和临终关怀，每个老年心力衰竭患者都会走到生命终末期，当患者心力衰竭症状无法得到有效控制时，家属和医生均应考虑姑息治疗。而当前由于我国社会环境、文化、家属等多方面的原因，使得医生多数情况下，即使在面对终末期患者时仍进行积极的无价值的抢救，浪费医疗资源，也使得患者失去了临终尊严。尽管对医生来说，很难精确预测患者的预期寿命和疾病进展，但我们可以和患者、家属深入沟通，对合适的患者做好姑息治疗和临终关怀。姑息治疗适用于经积极的药物和非药物治疗后仍有严重的心力衰竭症状导致生活质量长期低下和反复住院治疗的患者；失去了机械循环辅助支持和心脏移植机会的患者；心源性恶病质的患者；临床判断已接近生命终点的患者。终末期心力衰竭管理的重点是最大限度地减轻患者痛苦和呼吸困难，利尿剂对缓解症状十分重要，应持续至生命末期。应加强人文关怀，关注患者需求。还应考虑适时停用部分药物或关闭植入型心律转复除颤器，考虑恰当的复苏处理。