血浆可溶性信号素4D和N末端脑钠肽水平对老年慢性心力衰竭急性失代偿患者的诊断及预后价值

胡江乔，皮林，徐世莹，赵晓静

(清华大学附属北京市垂杨柳医院心血管内科，北京100021)

急性失代偿在慢性心力衰竭中较常见，即既往有慢性心力衰竭史者出现突发性的心力衰竭恶化，临床称之为慢性心力衰竭急性失代偿期(acute decompensated heart failure，ADHF)患者[1]。研究表明心室重构与心力衰竭进展有关，当心肌胶原纤维的降解、合成失调时，可促进心室重构[2]。有学者发现心肌炎症也可促进心室重构，考虑用炎症因子对ADHF进行诊断，虽有一定价值，但其水平变化缺乏特异性[3]。目前，研究发现可溶性信号素4D(soluble semaphore 4D，sSema4D)可能与内皮细胞互相影响，致心血管炎症发生，引起内皮功能障碍，加重心血管损害[4]。另有研究认为N末端脑钠肽(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)能反映心室压力的变化，与心力衰竭严重程度有关[5]。这表明sSema4D、NT-proBNP可能与心力衰竭进展有关，但作用机制及其对预后的影响不明确，故本研究对此进行探讨，为该病诊疗与预后预测提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2018年6月至2019年6月于清华大学附属北京市垂杨柳医院收治的老年ADHF患者102例为ADHF组。病因：肺心病25例，冠心病21例，风湿性心脏病13例，高血压性心脏病15例，糖尿病18例，老年退行性瓣膜病10例。根据纽约心脏病学会分级(New York Heart Assocication，NYHA)标准[6]进行心功能分级，其中Ⅱ级21例、Ⅲ级56例、Ⅳ级25例。取同期体检的老年体检者85例为对照组。

纳入标准：(1)ADHF组满足《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[7]中关于ADHF的诊断标准，年龄≥60岁，LVEF<40%，认知功能正常，意识清醒，精神状态正常，病例资料齐全；(2)对照组满足性别、年龄等资料与ADHF组匹配，无心血管病，在同龄人中心功能良好，能配合研究进行相关的血浆指标检测，认知功能、精神状态、意识均正常，知情同意。

排除标准：近半年有脑卒中史；恶性肿瘤；内分泌功能异常；既往有精神病史；严重瓣膜性疾病；血液系统病；入院前3个月内有激素、免疫抑制剂应用史。

1.2 方法

1.2.1 血浆指标检测 体检者于体检当日检测血浆sSema4D和NT-proBNP水平，ADHF患者在治疗前及出院时各测1次。在受检者空腹状态下，采集肘静脉血4 ml，行抗凝处理，经离心机进行离心，时间为15 min，转速为3 000 转/min，离心半径为10 cm，获得血浆标本，存放于低温冰箱(-70℃)待测。经酶联免疫吸附试验测定血浆sSema4D和NT-proBNP含量，检测试剂购自上海哈灵生物科技有限公司，根据说明书操作即可。

1.2.2 治疗方法 所有患者均根据情况给予呼吸机、利尿剂、抗感染、受体阻滞剂等对症处理，并采用重组人脑钠肽(成都诺迪康生物制药有限公司，国药准字S20050033)治疗，起始剂量为1.5 μ/kg静脉推注，然后给予0.007 5～0.015 0 μg/(kg·min)静脉泵入，时间为72 h。

1.2.3 亚分组与临床资料收集 随访1年，根据ADHF患者1年的生存、死亡情况，分成生存组(n=79)和死亡组(n=23)。收集2组临床资料，包括性别、年龄、体质量指数、心率、心功能分级、LVEF、总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)，并比较2组血浆sSema4D和NT-proBNP水平。分析血浆sSema4D和NT-proBNP对预后的评估价值，并探讨影响ADHF患者预后的危险因素。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 2组患者一般资料比较

2组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05；表1)。

表1 2组患者一般资料比较

2.2 2组患者血浆sSema4D和NT-proBNP比较

入院时ADHF组血浆sSema4D和NT-proBNP均较对照组显著增高，且ADHF组出院时的血浆sSema4D和NT-proBNP均高于入院水平(均P<0.05；表2)。

表2 2组患者血浆sSema4D和NT-proBNP水平比较

2.3 血浆sSema4D和NT-proBNP对ADHF的诊断

血浆sSema4D和NT-proBNP单独与联合诊断ADHF的AUC分别为0.771、0.817、0.902(表3，图1A)。

表3 血浆sSema4D和NT-proBNP对ADHF的诊断价值分析

2.4 生存组和死亡组患者预后的临床资料及入院时血浆sSema4D和NT-proBNP水平比较

生存组与死亡组的心功能分级和LVEF比较有差异(P<0.05)；死亡组血浆sSema4D和NT-proBNP较生存组显著增高(P<0.05；表4)。

表4 生存组和死亡组患者预后的临床资料及入院时血浆sSema4D和NT-proBNP水平比较

2.5 血浆sSema4D和NT-proBNP对ADHF预后的评估价值

血浆sSema4D和NT-proBNP单独与联合评估ADHF预后的AUC分别为0.762、0.787、0.878(表5，图1B)。

2.6 ADHF患者血浆sSema4D和NT-proBNP与LVEF的相关性分析

经Pearson线性相关分析显示，ADHF患者血浆sSema4D和NT-proBNP均与LVEF呈负相关(r=-0.726、-0.567，P<0.05；图2，3)。

图 1血浆sSema4D和NT-proBNP单独与联合评估ADHF入院及预后的ROC曲线

图2 血浆sSema4D与LVEF的线性相关图

2.7 影响ADHF患者预后的Cox多因素分析

经Cox多因素回归模型对相关变量行量化赋值，其中LVEF以中位数为界，血浆sSema4D和NT-proBNP以表5提示的最佳界值为界，以1年后是否死亡作为因变量Y(否=0，是=1)。结果显示，心功能分级、LVEF以及血浆sSema4D和NT-proBNP是ADHF患者预后的危险因素(P<0.05；表6)。

表5 血浆sSema4D和NT-proBNP对ADHF预后的评估价值

图3 血浆NT-proBNP与LVEF的线性相关图

表6 影响ADHF患者预后的Cox多因素分析

3 讨 论

ADHF是老年人中的多发病及常见病，它可引起心绞痛、呼吸困难、胸闷等不适表现，目前，临床针对ADHF的干预以对症治疗为主，目的在于缓解症状，延缓疾病进展，但死亡率仍较高[8]。临床需寻求可靠性较高的指标尽早对患者病情进行诊断，并预测预后，以便及时干预，降低死亡率。研究表明sSema4D可能加重心肌炎症，促进心室重塑，引起心脏损害[9]。此外，NT-proBNP作为常用的心力衰竭标志物，对心脏功能的评估有重要意义，其与心功能受损程度呈正相关[10]。故临床可考虑将sSema4D和NT-proBNP用于ADHF的诊断及预后评估中，为临床诊疗提供依据。

本研究结果提示，与体检者相比，ADHF患者的血浆sSema4D和NT-proBNP增高，且ROC曲线提示二者对ADHF诊断有一定价值。sSema4D可与内皮细胞、心肌细胞、B细胞等多种细胞受体结合，而其与PlexinB1受体结合的亲和力最高，且PlexinB1于心肌和内皮细胞均有表达，二者结合后，能将多种信号通路激活，影响心肌和内皮细胞功能[11]。研究认为sSema4D对内皮细胞移行有诱导作用，有利于新生血管生成，致粥样斑块形成，增加心血管病发生风险[12]。上述研究均提示sSema4D可能与心血管病发生有关。sSema4D参与心力衰竭的机制可能在于其可促进白细胞介素-4及白细胞介素-6等炎症因子的释放，将炎症信号通路激活，引起或加重机体炎症，促进心室重构，诱发心室舒张与收缩障碍，削弱心肌顺应性，最终引起心力衰竭[13]。NT-proBNP主要通过心脏进行合成、分泌，心室压力上调对其释放有刺激作用，而后者是诱发心力衰竭表现(如呼吸困难、胸闷等)的病理基础[14]。这表明NT-proBNP与心力衰竭发生存在关联。研究发现左房压力及左室舒张末压增高均可促使心房扩大，导致左房内径增加，促进心力衰竭进展，与此同时，患者心室内压上调，致NT-proBNP释放量增加[15]。

本研究结果显示，ADHF患者出院时的血浆sSema4D和NT-proBNP水平较入院时均下调，经ROC曲线证实二者对ADHF预后有一定评估价值。研究发现sSema4D可与内皮细胞相互作用，诱发血管炎症，并导致内皮功能障碍，促进微血栓形成，引起心肌损害[16]。这表明sSema4D增高会进一步损害心血管功能，导致病情加重。NT-proBNP是临床常用的心力衰竭标志物，它与左室收缩障碍有关[17]。研究发现心力衰竭患者经治疗后血浆NT-proBNP明显下降[18]。这也从侧面提示血浆NT-proBNP可能对ADHF预后的评估有一定价值。本研究提示血浆sSema4D和NT-proBNP增高对ADHF患者病情不利，二者单独评估预后时，AUC比较接近，但均高于0.76，其中NT-proBNP的灵敏度略高于sSema4D，而特异度略低于sSema4D。根据之前的分析，推测sSema4D能促进多种炎症因子释放，导致机体处于炎症状态，其还可以与B细胞和内皮细胞等结合，导致内皮和心肌细胞受损，诱发ADHF，炎症越重，则对心功能造成损害越重，ADHF程度也越重，而ADHF发生后，会加重心脏负荷，诱发左室舒张障碍，促进NT-proBNP释放，影响预后。临床可将二者结合，用于预测ADHF预后。

本研究结果发现，ADHF患者血浆sSema4D和NT-proBNP与LVEF呈负相关，且最终证实其预后与心功能分级、LVEF以及血浆sSema4D和NT-proBNP有关。其中心功能分级越高、LVEF越低的患者，死亡风险越高，原因在于这类患者心功能受损严重，更容易引起心源性死亡及猝死等事件[19]。血浆sSema4D和NT-proBNP增高加大ADHF患者死亡风险的机制可能在于：sSema4D增高一方面能激活炎症信号通路，加重心室舒张与收缩障碍，促进心功能损害；另外一方面，心脏功能受损后，对NT-proBNP表达有刺激作用，且心脏损害越重，可能NT-proBNP释放越多，表达水平越高，进一步上调心室内压，致心脏负荷加重，增加死亡风险。

综上，临床可将血浆sSema4D和NT-proBNP作为诊断ADHF以及评价ADHF预后的重要指标，二者均为影响ADHF预后的危险因素。本研究不足在于仅纳入102例病例，且预后的观察时间较短，未来还需增加样本量，延长随访时间进行探讨。