参芪扶正注射液对肺癌脑转移放疗、化疗病人肿瘤标志物及免疫功能的影响

梁会娟，任志芳，杨 柳

肺癌是我国发病率较高的恶性肿瘤，死亡率约为75%[1]。有研究显示，25.4%～65.0%的肺癌病人可发生脑转移，生存时间>2年的肺癌病人脑转移发生率高达80%[2]。发生脑转移后病人视力、记忆力下降，同时伴有呕吐、头痛等症状，严重者出现失语、癫痫发作及偏瘫等，死亡率极高，预后差[3]。全脑放疗、化疗及靶向治疗是肺癌脑转移的主要治疗方式，但严重的毒副作用极大降低了病人生存质量[4]。中医学认为机体正气虚亏是肺癌等恶性肿瘤发生的根本，故而在肿瘤的治疗中应将扶正固本贯穿始终。参芪扶正注射液是由黄芪、党参等提取物精制而成的中成药制剂，也是扶正固本、驱邪益气的经典制剂。有研究显示，参芪扶正注射液对放射性脑损伤病人的脑功能具有保护作用[5]。本研究观察参芪扶正注射液对肺癌脑转移放疗、化疗病人肿瘤标志物及免疫功能的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 采用随机数字表法将2018年8月—2020年4月在我院治疗的94例肺癌脑转移病人分为研究组和对照组。对照组47例，男26例，女21例；年龄38～71(57.7±7.3)岁；体质指数(BMI)为21.8～24.6(22.64±2.01)kg/m2；病理分型：腺癌30例，鳞癌14例，鳞腺癌3例。研究组47例，男22例，女25例；年龄41～70(56.8±6.9)岁；BMI为 21.2～25.1(22.97±2.22)kg/m2；病理分型：腺癌32例，鳞癌11例，鳞腺癌4例。两组临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 西医诊断根据《肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版)》[6]中非小细胞肺癌(NSCLC)及脑转移诊断标准，并经脑部MRI等检查确诊；中医诊断符合《中药新药临床研究指导原则》[7]中肺脾气虚证。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准：年龄30～75岁；头部MRI显示脑转移病灶最大直径<5 cm，脑转移病灶1～3个；入组时无手术指证或具有手术指证但不愿行开颅手术；生存质量卡氏评分(KPS)>60分；预计生存期>3个月。排除标准：同时合并其他部位转移；入组前2周内接受放疗、化疗或靶向治疗；入组时具有明显的颅内高压症状；合并严重肝、肾等脏器功能障碍；造血系统功能障碍或伴有其他血液系统疾病；对本研究药物过敏或不能耐受放化疗治疗；妊娠或哺乳女性。所有病人均签署知情同意书，且本研究经我院医学伦理委员会审核同意。

1.4 治疗方法 两组均接受放疗、化疗治疗，放疗方案：首先经CT扫描明确病灶位置，确定靶区后采用6 mV的X线行等中心水平全脑照射，每次3 Gy，每周5次，总剂量30 Gy，分10次完成。放疗结束3周后开始化疗，化疗前1 d开始口服地塞米松16 mg预防过敏及液体潴留，连续服用3～5 d；化疗后第1天，静脉输注盐酸托烷司琼注射液以防化疗恶心、呕吐，第2天～第4天改为口服盐酸托烷司琼片。化疗方案：①腺癌病人化疗后第1天静脉输注注射用培美曲塞二钠(扬子江药业集团有限公司生产，国药准字H20143380，规格：以培美曲塞计500 mg)500 mg/m2，每日1次；第1天～第3天静脉输注顺铂注射液[云南植物药业有限公司生产，国药准字H53021740，规格：每支2 mL(10 mg)]25 mg/m2，每日1次。以21 d为1个周期。②非腺癌病人化疗后第1天静脉输注紫杉醇注射液[辰欣药业股份有限公司生产，国药准字H20057404，规格：每支5 mL(30 mg)]135～175 mg/m2，每日1次；顺铂使用剂量及方法同腺癌病人。以21 d为1个周期，连续化疗4～6个周期。研究组在此基础上联合参芪扶正注射液治疗，化疗后第1天～第21天静脉输注参芪扶正注射液(丽珠集团利民制药厂生产，国药准字Z19990065，规格：每瓶250 mL)250 mL，每日1次，连续输注3个化疗周期。

1.5 观察指标

1.5.1 血清肿瘤标志物 采集病人治疗前及化疗结束后静脉血5 mL，以3 000 r/min离心10 min，分离血清，采用电化学发光免疫分析法检测血清糖类抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)及神经元特异性烯醇化酶

(NSE)水平，所有操作均严格按照说明书进行。

1.5.2 细胞免疫功能 采用流式细胞仪检测化疗前后病人细胞免疫功能，包括CD3+、CD4+、CD8+比例，计算CD4+/CD8+。

1.5.3 不良反应 比较化疗期间两组不良反应，包括骨髓抑制、胃肠道反应、肾损伤、脱发等。

1.6 临床疗效判定 参考文献[8]制定临床疗效判定标准，完全缓解(CR)：所有病灶完全消失，连续至少4周未出现新病灶；部分缓解(PR)：所有病灶体积缩小至少50%，连续至少4周未出现新病灶；稳定(SD)：所有病灶体积缩小<50%或增大<25%；病情进展(PD)：所有病灶体积增大25%及以上，或有新病灶出现。客观缓解率(ORR)=(CR例数+PR例数)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 治疗后，研究组ORR高于对照组，差异有统计学意义(72.34%与51.06%，P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床疗效比较 单位：例(%)

2.2 两组治疗前后血清肿瘤标志物水平比较 治疗后，两组血清CA125、CEA及NSE水平均较治疗前下降，且研究组低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。详见表2。

表2 两组治疗前后血清肿瘤标志物水平比较(±s)

2.3 两组治疗前后细胞免疫功能比较 治疗后，对照组CD3+、CD4+、CD8+比例及CD4+/CD8+均低于治疗前，研究组CD3+、CD4+比例及CD4+/CD8+均高于治疗前和对照组，CD8+比例低于治疗前和对照组，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。详见表3。

表3 两组治疗前后细胞免疫功能比较(±s)

2.4 两组不良反应发生率比较 研究组放疗、化疗期间不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义(23.40%与53.19%，P<0.01)。详见表4。

表4 两组不良反应发生率比较 单位：例(%)

3 讨 论

晚期肺癌病人多出现远处转移，其中以脑转移最常见[9]。关于脑转移瘤的治疗，以往认为由于血脑屏障存在，化疗药物不能到达脑实质，故而对脑转移瘤作用有限。Arvanitis等[10]研究脑转移瘤病人血脑屏障的超微结构，结果发现癌细胞脑转移病人脑组织缺乏神经胶质膜，而神经胶质膜是形成血脑屏障的物质基础，该研究证实脑转移瘤病人不具备血脑屏障，因此选用不能通过血脑屏障的药物如培美曲塞、紫杉醇和顺铂等对非小细胞肺癌脑转移病人可能有较好的治疗作用，其联合全脑放射治疗可进一步增强对肿瘤细胞的杀伤力及短期抗肿瘤疗效[11]。

中医学认为晚期癌症病人正气虚亏、邪毒得势，若仅注重攻伐邪气，非但不能遏制邪气，反而会因正气虚亏，机体无力抗邪引起正气进一步亏虚，加重病情，故而中医学认为对肺癌脑转移的病人应寓攻于补，扶正固本，方可维持机体正气，延长病人生存时间[12]。参芪扶正注射液是由黄芪和党参两味中药精制而成的中成药制剂，黄芪是益气固表、利水消肿的良药，除黄芪皂苷外，其含有叶酸、多种氨基酸及微量元素，对机体免疫功能有明显的调节作用。现代药理学研究显示，黄芪主要成分黄芪皂苷对多动症大鼠脑神经损伤有明显的保护作用[13]。有研究显示，黄芪通过改善机体微循环进而改善乏氧肿瘤细胞代谢状态，提高肿瘤细胞对放疗、化疗的敏感性[14]。党参是具有健脾益肺、补中益气功效的经典中药，含有多种糖类及少许生物碱，在增强机体免疫力同时可扩张血管，改善颅内高压状态，与黄芪相似的是，党参可改善缺氧肿瘤细胞的代谢状态，提高肿瘤细胞对放疗、化疗的敏感性，党参对因放疗、化疗引起的白细胞下降有明显的升高作用[15]。有研究显示，参芪扶正注射液具有增强机体免疫力、刺激骨髓造血功能及抗肿瘤的作用，在抗肿瘤治疗中具有增效减毒的作用[16]。本研究结果显示，与对照组比较，研究组治疗后ORR明显升高，不良反应发生率降低，且CD3+、CD4+比例及CD4+/CD8+均高于对照组，说明在放疗、化疗基础上给予参芪扶正注射液可明显增强肺癌脑转移病人机体细胞免疫功能，提高对肿瘤客观缓解率并降低放疗、化疗毒副反应，减轻骨髓抑制等发生，与曹新桥等[17]研究结果相似。提示参芪扶正注射液联合放疗、化疗治疗可提高脑转移瘤病人免疫功能，并降低不良反应发生率，延长病人带瘤生存时间。

肿瘤标志物是机体对肿瘤细胞快速生长产生反应而主要由肿瘤细胞分泌的一类物质，已成为多种恶性肿瘤诊断、病情及预后评估的重要标志物，临床医师根据肿瘤标志物水平指导临床治疗方案的实施。CEA是含有人类胚胎抗原决定簇的酸性糖蛋白，在肺癌、直肠癌等多种恶性肿瘤病人血清中高表达[18]；CA125属糖类抗原，是临床应用广泛的肿瘤标志物之一，其水平升高可预测病人复发及死亡风险；NSE是肺部恶性肿瘤和神经母细胞瘤的肿瘤标记物，其水平异常升高，提示肿瘤转移及预后不佳[19]。本研究结果显示，治疗后研究组血清CA125、CEA及NSE水平均低于对照组，提示在放疗、化疗基础上给予参芪扶正注射液可降低肺癌脑转移病人血清肿瘤标志物水平。推测与参芪扶正注射液主要成分黄芪和党参可提高肿瘤细胞对放疗、化疗的敏感性，故而间接增强抗肿瘤作用有关[20]。

综上所述，在放疗、化疗基础上给予参芪扶正注射液治疗可明显增强肺癌脑转移病人机体细胞免疫功能，降低血清肿瘤标志物水平，减毒增效。