白蛋白结合型紫杉醇联合替吉奥治疗晚期胃癌术后复发的临床效果研究

黄万中， 刘燕文， 郑薇， 王跃华， 谢飞跃

晚期胃癌的治疗以手术切除或(和)全身化疗为主，但部分胃癌患者手术后易复发或转移。很多晚期胃癌患者复发后无法忍受强烈的化疗反应，临床状况不佳，因此对晚期胃癌术后复发患者而言，寻找新的、安全有效的治疗药物极其重要[1]。替吉奥是一种生物口服抗癌剂，服用后在患者血液中可长时间保持高浓度，生物利用度较高，抗肿瘤作用强，能延长患者生存期[2]。白蛋白结合型紫杉醇是一种以纳米微粒白蛋白为载体，可利用白蛋白的生物特性在肿瘤局部产生高浓度的紫杉醇，无需预处理，毒性较轻，不良反应少，可用于治疗多种癌症[3]。上述两种化疗药物联合在治疗胰腺癌、晚期胃癌等疾病中均有一定疗效，但对晚期胃癌术后复发患者的疗效尚不确定，以往研究较少。本研究旨在探讨这两种药联合对晚期胃癌术后复发患者的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2016年1月至2019年1月在铜陵市人民医院肿瘤科就诊的晚期胃癌术后复发患者72例。纳入标准：①病理证实为晚期胃癌术后复发；②预计生存期>3个月；③无化疗禁忌证。排除标准：①合并有其他恶性肿瘤；②合并其他消化系统器质性疾病；③有严重心肺疾病；④配合依从性较差。随机将本组72例患者均分为单药组与联合组，每组36例。两组患者一般资料比较，均衡性良好(P>0.05)，见表1。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属知情同意。

表1 两组一般资料对比

1.2 方法 单药组采用替吉奥(齐鲁制药有限公司，国药准字：H20100151)治疗，用法用量：餐后口服，2粒/次，2次/d。联合组采用白蛋白结合型紫杉醇(美国Fresenius Kabi公司，注册证号：H20130650)联合替吉奥治疗，白蛋白结合型紫杉醇用法用量：以125 mg/m2静脉滴注30 min，在第1天及第8天使用；替吉奥用法用量同对照组。一个疗程3周，2组治疗时长均为3个疗程。

1.3 观察指标 ①治疗后近期临床疗效:未观察到新病灶且肿瘤消失，此状态可持续时间≥1个月表示完全缓解；病灶缩小≥50%并持续≥1个月表示部分缓解；病灶缩小<50%或增大≤25%表示稳定；病灶增大>25%表示进展。疾病控制率=完全缓解、部分缓解与稳定例数之和/总例数，有效率=完全缓解与部分缓解例数之和/总例数，病死率=治疗期间死亡例数/总例数。②血清肿瘤标志物：癌胚抗原(CEA)、糖类抗原72-4(CA72-4)、糖类抗原19-9(CA19-9)，治疗前后取患者空腹外周血4 ml，以3 000 r/min离心10 min后，取上清液待测，酶联免疫吸附法检测CEA水平，所用材料购自上海超研生物科技有限公司，化学发光免疫分析法检测CA72-4、CA19-9水平，所用材料购自上海透景生命科技股份有限公司。③治疗期间不良反应：主要包括腹泻、白细胞减少、蛋白尿、恶心等。④中位总生存期(median overall survival，mOS)及中位无进展生存期(median progression-free survival，mPFS)：治疗后每2周通过电话、微信等方式进行随访，截至2021年1月，无失访患者，记录患者的mOS及mPFS。

2 结果

2.1 治疗后两组患者近期临床疗效 治疗后，联合组的疾病控制率及有效率均高于单药组(P<0.05)，两组病死率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组近期临床疗效比较[例(%)]

2.2 治疗前后血清肿瘤标志物水平 治疗前，两组CA72-4、CA19-9、CEA水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组CA72-4、CA19-9、CEA水平均低于治疗前，且联合组低于单药组(P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后CA72-4、CA19-9、CEA水平比较

2.3 化疗不良反应发生情况 两组化疗不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组化疗不良反应发生情况[例(%)]

2.4 mOS及mPFS比较 单药组的mOS为10.9(95%CI：8.2～11.7)个月，mPFS为8.2(95%CI：7.1～9.8)个月；联合组的mOS为16.1(95%CI：14.5～17.2)个月，mPFS为13.7(95%CI：11.9～14.2)个月。经Log-rankχ2检验，联合组的mOS及mPFS均高于对照组(P<0.05)，见图1、图2。

图1 两组总生存曲线

图2 两组无进展生存曲线

3 讨论

胃癌好发于50岁以上的中老年群体，发病率(10～150)/10万，严重威胁人类健康[4]。近年来随着人们饮食习惯的不断变化，其发病率逐年增加且逐渐趋向于年轻化。在胃癌早期，部分患者可出现嗳气、腹部不适等症状，与胃炎等疾病症状极为相似，不受患者重视，而大多数早期胃癌患者无明显症状。病情加重后可出现恶心、上腹疼痛加重、乏力或进行性吞咽困难等症状，此时癌细胞多数超越黏膜下层，侵犯肌层，甚至突破浆膜，疾病进入中晚期[5]。晚期胃癌的治疗多以手术治疗和(或)化疗为主，手术治疗的原则为切除整个病灶、胃部周围的淋巴结及可能受浸润的部位如胃壁等，重建消化道。但是大多数晚期胃癌患者行手术治疗后极易出现复发或腹膜转移，5年生存率极低[6]。胃癌复发后多采用化疗，但常规化疗药物如丝裂霉素(MMC)的毒性较大，很多患者出现不耐受、不良反应较多等情况。因此，对胃癌术后复发患者来说，服用安全有效的化疗药物对提高患者预后极为重要。

替吉奥是新一代氟尿嘧啶类抗肿瘤药物，生物利用度较好，主要通过口服后吸收，可在肝脏内持续生成5-氟尿嘧啶，优点为半衰期较长，能维持较高的血药浓度长达12 h且抗癌活性较高，可明显减轻毒性，可用于治疗不能切除的局部晚期或复发性胃癌[7-8]。白蛋白结合型紫杉醇为新型紫杉醇纳米制剂，可利用白蛋白的特性通过受体以胞吞作用直接将药物作用于肿瘤细胞，因其无需使用溶剂，所以输注时间更短，给药前无需抗过敏预防用药，具有较高的抗肿瘤活性，最终达到遏制肿瘤进展的作用[9-10]。2种药物联合治疗胃癌术后复发，可发挥药物的协同作用，提高治疗效果。本研究结果显示，治疗后无论是mOS、mPFS，还是疾病控制率及有效率，联合组均高于单药组。提示联合用药的治疗效果优于单独使用替吉奥。唐程等[11]研究发现，以白蛋白结合型紫杉醇联合替吉奥治疗胃癌腹膜转移，可延长患者的生存时间，耐受性良好，疗效可期。证实了联合用药的疗效。

肿瘤标志物与肿瘤进展情况、疗效评价等密切相关[12]。CEA、CA19-9均是胃癌标志物，其表达水平与癌症发展程度相关，而且是疗效评价的良好指标[13]。本研究发现，治疗后两组CA72-4、CA19-9、CEA水平均降低，且联合组低于单药组。肿瘤标志物水平的降低，提示患者病情好转，肿瘤细胞的增殖与转移受到抑制，预后较好。刘甜等[14]以白蛋白结合型紫杉醇联合替吉奥治疗老年晚期胰腺癌，结果显示不良反应可耐受，疗效较好。本研究结果也显示，两组不良反应发生率差异无统计学意义，表明联合用药治疗未增加不良反应，安全性较高，证实了联合用药的疗效。

综上所述，以白蛋白结合型紫杉醇联合替吉奥治疗晚期胃癌术后复发，可延长患者生存时间，有效提高疾病控制率，降低肿瘤标志物水平，且未增加不良反应，安全性较高，疗效显著。