食管鳞癌新辅助化疗后残存淋巴结转移规律探讨

叶巍， 相加庆

世界范围内，食管癌为第八大常见恶性肿瘤，其死亡率在所有恶性肿瘤中位列第6。在我国，食管癌新发病例数在所有恶性肿瘤中位列第6位，其死亡人数位列第4位[1]。鳞状细胞癌是我国食管癌的主要病理类型。对于病灶局限的早期食管癌患者，手术仍是首选方法。尽管淋巴结状态(包括阳性淋巴结数目，淋巴结转移区域数，淋巴结转移度)已被证明是影响食管癌预后的重要因素[2-4]，但对于淋巴结清扫的范围一直存在争议。有人认为扩大淋巴结清扫能尽可能切除肿瘤并减少术后复发的可能性[5]；也有研究表明，扩大淋巴结清扫会带来更大的手术创伤，增加术后并发症的发生率和术后病死率[6-7]。随着综合治疗模式在食管癌治疗中的普及，食管外科会遇到更多的接受过新辅助化疗的患者，对于这部分患者如何在术中既能做到合理、广泛淋巴结清扫，又能避免因淋巴结清扫过多、手术时间过长带来的手术创伤是亟需解决的问题。本研究旨在探究新辅助化疗后食管鳞癌残存淋巴结转移规律，为这部分患者术中淋巴结清扫范围和清扫重点提供理论依据。

1 资料和方法

1.1 病例资料 收集2014年1月至2017年12月复旦大学附属肿瘤医院胸外科食管癌术后患者临床资料。纳入标准：①术前接受新辅助化疗的食管癌患者；②术后病理为鳞癌；③临床资料完整。排除标准：①术中淋巴结清扫数目小于6个；②围手术期死亡。220例食管癌患者接受了新辅助化疗，排除腺癌、小细胞癌、其他类型的癌以及原发肿瘤病理类型无法明确的病例，最终188例鳞癌病例纳入研究。所有患者的分期按照美国癌症分期联合会(American Joint Committee for Caner staging manuals，AJCC)第8版TNM分期[8]中的新辅助化疗后病理分期(ypTNM)重新分期。患者临床资料详见表1。

表1 入组188例患者的临床资料统计[例(%)]

1.2 术前准备 术前影像学(CT，B超)提示肿瘤体积较大或与周围组织(气管、主肺动脉等)关系密切或肿大淋巴结较多的患者需进行2个疗程新辅助化疗。影像学资料中淋巴结长径<5 mm的淋巴结一般无法检出，长径>10 mm则认为存在淋巴结转移[9-10]。新辅助化疗常用方案为紫杉醇或5-氟尿嘧啶联合铂类。新辅助化疗完成后2周复查胸部CT，对比前片，若原发肿瘤体积缩小或肿大淋巴结较前有所消退则考虑手术。

1.3 手术方式 本中心食管癌根治术主要采用以下3种术式：三切口的McKeown术式通常用于切除中上段食管癌，两切口的Ivor-Lewis术式和单切口的Sweet术式通常用于切除中下段食管癌。

1.4 淋巴结清扫 清扫的淋巴结按照解剖位置命名并送至本院病理科详细检验。本院病理科食管癌淋巴结分组命名参考日本食管协会(Japan Esophagus Society, JES)淋巴结区域分组[11]。具体淋巴结分组见表2。

表2 本组淋巴结命名及分组(按淋巴结区域分类)

1.5 病理检查 术中切除的组织标本经由本院病理科医生独立检验记录，所有患者的临床资料对其保密。参照NCCN(美国国立综合癌症网络，National Comprehensive Cancer Network)食管癌指南，所有与病理分期有关的信息(肿瘤浸润深度、淋巴结转移情况等)均被记录下来。所有病例均按照AJCC第8版ypTNM重新分期。

1.6 统计学方法 使用EXCEL、SPSS24.0版本数据分析软件进行所有数据的统计分析。本研究中，淋巴结转移率=淋巴结转移病例数/总病例数；淋巴结转移度=阳性淋巴结数/总淋巴结数。利用χ2检验和logistic回归分析影响淋巴结转移的危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 淋巴结清扫范围及数目 188例患者共清扫淋巴结4 980枚，淋巴结清扫中位数为24枚，平均数为(26.49±13.31)枚。其中101例患者共存在409枚转移淋巴结。总淋巴结转移率为53.7%(101/188)，总淋巴结转移度为8.2%(409/4 980)。进行3野清扫的病例平均阳性残存淋巴结数目要大于仅进行2野清扫的病例[(3.78±4.59)vs.(1.78±3.53)]。详细淋巴结清扫数目及范围见表3。

表3 淋巴结清扫范围及数目

2.2 新辅助化疗后残存淋巴结转移规律 在所有的残存转移淋巴结中，颈部食管旁淋巴结(12.5%)是最常见的转移部位，其次为胃小弯淋巴结(12.0%)和胃左动脉旁淋巴结(11.3%)。右肺门、横膈、后纵隔、脾动脉、腹腔干淋巴结因清扫数目较少，均未见转移。而肝总动脉旁、隆突下和左肺门淋巴结转移较为少见，转移频率分别为2.8%、3.7%、4.4%。具体到不同位置的食管癌中，上段食管癌以右锁骨上淋巴结转移(17.1%)最为多见，淋巴结转移主要出现在颈部及上纵隔区域；中段食管癌最常出现颈部食管旁淋巴结(16.7%)转移，各区域淋巴结转移较均匀弥散；下段食管癌在腹腔区域(贲门周、胃小弯、胃左动脉旁)较易发生淋巴结转移，转移发生率分别为16.1%、17.7%、16.7%，见图1。

图1 上段食管癌(1A)、中段食管癌(1B)、下段食管癌(1C)、食管癌总(1D)淋巴结转移率统计图

关于不同肿瘤浸润深度(T)下残存淋巴结转移情况，从图2可以看到，总体来说残存淋巴结转移与肿瘤浸润深度之间无明显规律可循。不管肿瘤浸润深度如何，淋巴结阴性病例所占比例最高而转移淋巴结超过6个的病例(N3期)所占比例最低。在所有T分组中，T0期病例淋巴结阴性比例最高。

图2 不同肿瘤浸润深度下淋巴结转移数目统计图

肿瘤位置与残存淋巴结转移区域的关系详见表4。上段食管癌较易出现颈部淋巴结转移而中下纵隔及腹部淋巴结转移较为少见；下段食管癌则相反，下纵隔及腹部淋巴结转移较为多见而颈部淋巴结转移较少。无论原发肿瘤位置如何，上纵隔区域淋巴结转移均较常见。总的来说，腹部淋巴结转移最为常见，其次为上纵隔区域，下纵隔区域淋巴结转移最为少见。

表4 不同解剖位置食管癌淋巴结各区阳性比例统计表[例(%)]

“跳跃性转移”指病例存在颈部或(和)腹部淋巴结转移但不存在纵隔(胸部)淋巴结转移的现象。本研究中，在101例存在淋巴结转移的患者中共33例出现了“跳跃性转移”，3野清扫病例中有9例，2野清扫病例中有24例，见表5。

表5 淋巴结阳性区域统计表(例)

2.3 影响新辅助化疗后残存淋巴结转移的危险因素 从单因素分析(表6)中可以看出，在所有新辅助化疗后手术的病例中，女性、存在神经侵犯以及未接受过新辅助放疗的食管癌患者更易发生淋巴结转移。此外，原发肿瘤位置越靠下，发生淋巴结转移的可能性越大。颈部淋巴结转移则与术前是否接受过新辅助放疗有关。多因素分析中，原发肿瘤位置、有无神经侵犯、是否接受过新辅助放疗是淋巴结转移的独立影响因素(表7)。

表6 影响总淋巴结转移及颈部淋巴结转移的单因素分析

表7 淋巴结转移影响因子多因素分析

3 讨论

绝大多数需进行新辅助化疗的患者是因其肿瘤体积较大或与周围组织关系密切而预计较难达到R0切除，这部分患者化疗前临床分期多为T3、T4期。本研究入组病例中有44.7%的T0～T2期病例，这可能与新辅助化疗使部分患者的原发肿瘤体积缩小，降低了T分期有关。本研究中总淋巴结转移率为53.7%(101/188)，总淋巴结转移度为8.2%(409/4 980)。这与既往关于食管癌淋巴结转移的报道结果一致。在Li等[12]的报道中，共52.5%(714/1 361)的病例出现了淋巴结转移，总淋巴结转移度为7.9%(2 634/33 253)。

将所有残存淋巴结按解剖部位分类，(颈胸)食管旁淋巴结、锁骨上淋巴结、气管旁淋巴结和胃周淋巴结转移比例最高。这一结果也验证了解剖观察：食管黏膜下淋巴引流管道在纵隔沿贲门周向上走行并在喉返神经处汇入右侧静脉角，构成食管旁喉返神经链，最终使颈、胸、腹各淋巴引流区域相连通[13-15]。此结果与Li等[12]的报道基本一致，唯一不同的是Li等的研究中颈部淋巴结(颈段食管2.6%、左锁骨上5.1%、右锁骨上4.6%)转移度较低，而本研究中颈部淋巴结(颈段食管12.5%、左锁骨上8.5%、右锁骨上10.0%)转移度较高。需进行新辅助化疗的患者一般肿瘤体积较大(T分期较晚)，如此的选择偏倚导致纳入本研究的T4期病例较多，占28.7%(54/188)，而Li的报道中T4期病例仅占2.9%(39/1 361)。Li等[12]的研究发现肿瘤浸润深度(T)是影响颈部淋巴结转移的独立危险因素，T3～T4期病例较Tis～T2期病例更易发生颈部淋巴结转移。因此，较多的T4期病例导致颈部淋巴结转移度较高。以上结果提示我们在对接受过新辅助化疗的患者进行手术时，需进行颈胸腹3野清扫。

本研究也发现食管癌原发肿瘤的位置和淋巴结转移有关。上段食管癌更易发生上行淋巴结转移，下段食管癌更易发生下行转移；中段食管癌存在双向淋巴结转移但以下行转移为主。这一结果基本与未接受新辅助化疗的食管癌相关研究结果一致。有研究表明，上段食管癌最易出现上纵隔淋巴结和锁骨上淋巴结转移；而下段食管癌则以贲门周淋巴结转移最常见[15-16]。本研究还发现无论原发肿瘤位置如何，上纵隔区域淋巴结转移均较常见，上、中、下段食管癌中转移比例分别为21.4%、19.8%、20.1%。右胸术式(McKeown术式，Ivor-Lewis术式)较左胸术式更利于清扫上纵隔淋巴结(喉返神经旁、气管旁和食管旁淋巴结)。Li等[17]一项关于食管癌左右胸术式的临床试验也表明右胸术式相比于左胸术式能使患者生存获益尤其是对存在淋巴结转移及切缘阳性的患者。上纵隔淋巴结转移的广泛性更能体现右胸术式的优势，对新辅助化疗后的患者亦是如此。

“跳跃性转移”是因为食管癌细胞可延淋巴管道长距离播散而不进入食管周围的淋巴结内。本研究中，在101例存在淋巴结转移的患者中共有33例出现了“跳跃性转移”。在一些表浅肿瘤中，前哨淋巴结活检已经被广泛应用于诊断治疗，但在食管癌中由于“跳跃性转移”现象的存在，前哨淋巴结的确定十分困难。

原发肿瘤浸润深度与淋巴结转移的关系并不明显，这与既往研究结果不同。Li等[12]的研究中，随着肿瘤浸润深度的增加，转移淋巴结的数目和淋巴结转移率亦随之增加；T1a病例中仅2.2%的出现了淋巴结转移而T1b病例中高达32.9%。Nishimaki等[18]的研究也表明局部淋巴结转移会随着肿瘤组织浸润深度的增加而增加。一般认为，这一现象的形成与食管特殊的淋巴解剖有关，位于黏膜下层的淋巴管既存在纵向交通，又能横向穿透食管壁引流至附近的淋巴结，因此原发肿瘤一旦突破至黏膜下层，局部淋巴结转移可能性增加且与肿瘤浸润深度有关。本研究中，因为新辅助化疗的作用，出现了29例T0期病例，其中有10例出现了淋巴结转移。此外，在2例T1a病例中有1例出现了淋巴结转移，在19例T1b病例中有高达14例(73.7%)患者出现了淋巴结转移。这说明与淋巴结相比，原发肿瘤可能对化疗更敏感，新辅助化疗可以降低T分期，而正是这部分患者T分期的改变使得T分期与淋巴结转移之间无明显规律可循。本研究中T4期病例较多(53/188)，但T4期病例淋巴结转移率较低，仅51%。而Li等[12]和嵇建等[19]对未接受新辅助化疗的食管癌患者的报道中T4期病例虽仅占2.9%(39/1 361)和14.6%(18/123)，但淋巴结转移率高达74.4%和72.2%，这提示新辅助化疗对淋巴结转移有一定的控制作用。

多因素分析表明原发肿瘤位置、有无神经侵犯以及是否接受过新辅助放疗是影响淋巴结转移的独立危险因素。下段食管癌较上、中段食管癌更易发生淋巴结转移，这一发现从未在以往的研究中被报道，由于本研究样本量仍较少，还需要未来大样本的数据分析来验证这一结论。此外，同期新辅助放化疗较单纯新辅助化疗能减少淋巴结转移的可能性，这启示我们可以通过同期新辅助放化疗来降低淋巴结转移率进而改善预后。一项关于食管癌的Meta分析[20]表明新辅助放化疗较新辅助化疗能提高食管鳞癌3年生存率,而对食管腺癌来说二者3年生存率无明显差异。该研究建议以新辅助放化疗后手术作为进展期食管鳞癌的标准治疗方法。这一结果也与本研究的发现一致。Li等[12]、Chen等[21]以及Huang等[22]的研究都发现T分期、肿瘤大小和肿瘤分化程度与淋巴结转移有关。然而本研究中以上因素与淋巴结转移均无明显的相关性，这可能是因为新辅助化疗对原发肿瘤的杀伤作用导致部分病例T分期改变甚至出现T0期病例，最终导致与原发肿瘤相关的病理特征(浸润深度、大小、分化程度)与淋巴结转移的关系消失。

本研究是为数不多的统计分析新辅助化疗后食管癌残存淋巴结转移规律的研究。但由于新辅助化疗在食管癌的治疗中尚未普及，最终入组病例量依然不够大。且很多患者化疗前影像学资料缺失致使无法系统对比化疗前后原发肿瘤及淋巴结变化规律。未来可以统计更大样本的病例且让这部分患者化疗前统一行胸部CT检查作为基线对照，通过对比化疗前后原发肿瘤及淋巴结影像学变化和术后病理资料，分析新辅助化疗对转移淋巴结的影响。