急性草铵膦中毒一例报道并文献复习

罗毅沣，张剑锋

草铵膦除草剂的有效成分为盐酸草铵膦，是目前唯一针对谷氨酰胺合成酶的除草剂，在农业上使用已经有约30年历史。临床上草铵膦中毒日趋增加，但目前尚无相关指南共识对该种疾病进行阐述，临床上亦无特异性解毒剂。目前多根据患者的临床症状进行对症支持治疗以及经验性用药。本文就我科收治的一例典型案例进行报道，并和目前国内可查询的案例报道相比较，总结如下：

1 临床资料

患者覃某，女，61岁，身高160 cm，体重75 kg，因“服用草铵膦2 h余”于2020-08-29急诊入院。既往有精神分裂症病史，不规律服用阿普唑仑、舒必利治疗。家属代诉患者入院前因精神分裂症发作服用草铵膦约150 mL，家属提供的瓶子提示草铵膦有效成分20%，家属呼120接入院。入院查体患者嗜睡，急诊予洗胃、血液灌流治疗。于血液灌流过程中患者神志由清醒逐渐昏睡，出现呼吸微弱转入ICU插管使用呼吸机。转入后血气分析提示低氧血症，白细胞计数（White Blood Cell Count，WBC） 18.48×109/L，胆碱酯酶7146 U/L，白细胞介素6（Interleukin 6，IL-6）40.67 pg/mL， PRO-BNP 208.5 pg/mL，肌酐346 µmol/L, 胸片提示两肺心膈未见异常。予禁食、补液，静注氢化可的松，维生素C，口服药用炭、利尿等对症支持治疗，未见神志恢复。住院次日患者出现四肢及颜面抽搐，意识障碍加重出现昏睡，予苯巴比妥、丙戊酸钠对症治疗，加以丙氨酸谷氨酰胺、腺嘌呤核苷三磷酸（Adenosine triphosphate，ATP）、葡萄糖等能量支持，患者抽搐次数减少，神志逐渐转为嗜睡。住院第3日上午，患者行通过脱机程序，予停用呼吸机拔除气管导管。患者夜间睡眠鼾音明显，舌根后坠，过程中口鼻气流停止≥10 s，指脉氧下降，血气提示重度低氧血症，遂经鼻气管插管使用呼吸机。住院第4日患者神志模糊，通过脱机程序，予停用呼吸机，留置气管导管。住院第5日上午，患者神志转清，应答切题，握手有力，予拔除气管导管，夜间患者睡眠过程中有鼾音，无明显呼吸暂停。住院第6日转出ICU到消化内科进一步治疗。报毒物分析结果提示患者血液、尿液均无有机磷、百草枯（无草铵膦检测项目）。出院一周后电话随访，家属表示患者出现服用草铵膦前的近期记忆缺失、遗忘。

2 讨 论

本病例主要说明草铵膦介导抑制谷氨酰胺生成影响中枢系统兴奋性，可能引起患者意识障碍、呼吸衰竭，补充丙氨酸谷氨酰胺后患者意识好转。目前国内有详细临床症状报道的仅有两例，排除了无法查阅以及无详细临床症状报道的相关研究[1-3]。本报道和该病例报道相比[4-5]，三例病例均出现了意识障碍与呼吸衰竭，如表1所示。表2则提示了三位研究者均使用了洗胃、血液灌流、激素、还原型谷胱甘肽、药用炭等治疗，三例患者均病愈。

表1 各报道的治疗方案对比表

表2 各报道的治疗方案对比

草铵膦是一种速效除草剂，并且是目前唯一针对谷氨酰胺合成酶的除草剂，它可以有效抑制生物体谷氨酰胺的生成[6]。谷氨酰胺是蛋白质的天然成分，通常占氨基酸含量的7～8%，日常饮食即可获得补充，肠外补充谷氨酰胺仅为途径之一。谷氨酰胺是人体中最丰富，用途最广泛的氨基酸，对于中间代谢、器官间氮交换以及pH稳态至关重要[6]，免疫系统的细胞，如淋巴细胞，嗜中性粒细胞和巨噬细胞，在分解代谢条件下对谷氨酰胺利用率与葡萄糖相当或甚至更高，使得谷氨酰胺作为一种潜在的能量补充，如败血症，烧伤或营养不良、高强度身体锻炼、手术后、放疗后和化疗后[7-8]。尽管谷氨酰胺是非必需氨基酸，当谷氨酰胺的消耗量超过其合成量时或合成不足时，它成为有条件的必需氨基酸[9]，故危重患者应重视谷氨酰胺在的补充。

大多数氨基酸的脑脊液浓度比血浆低约6至10倍，但谷氨酰胺在脑脊液中含量接近血液中的含量[10]。谷氨酰胺也是血浆和脑脊髓液中最丰富的氨基酸，是中枢神经系统兴奋性（L-谷氨酸）和抑制性（γ-氨基丁酸）神经递质的主要前体[11]，在诸如舞蹈症，脑局部缺血、癫痫、高血氨症、肝性脑病等疾病的病理过程中脑脊液谷氨酰胺的水平也会发生变化[12-13]，因此，草铵膦可能通过影响患者脑脊液中L-谷氨酸、γ-氨基丁酸的原有水平导致意识改变。三例报道均提示患者在服用草铵膦出现意识障碍、四肢、颜面抽搐，最终出现呼吸衰竭。在补充谷氨酰胺后患者逐渐意识清醒，呼吸功能好转，说明草铵膦可能降低了患者谷氨酰胺水平导致意识障碍，故应当重视该类患者体内谷氨酰胺的水平并及时补充，也需要注意呼吸功能监测，及时干预呼吸衰竭。

谷氨酰胺另一重要作用为抗氧化剂和细胞保护作用。在分解代谢情况下人体可产生氧化应激导致多种效应，这些效应最终通过激活经典途径（如NF-κB的途径）促细胞凋亡。而在分解代谢的情况下，谷氨酰胺可调节由NF-κB介导炎症途径的表达[14-15]，发挥细胞保护和抗氧化特性。谷氨酰胺的缺乏可能引起细胞损伤，故临床诊疗还应考虑补充还原剂，如还原型谷胱甘肽，维生素C等。草铵膦对胆碱酯酶没有影响，故临床上还应查胆碱酯酶以资鉴别。

该例患者为肥胖体型，BMI 29.30，平日夜间睡眠有明显鼾音，拔管后夜间出现舌根后坠，出现低氧血症重新气管插管使用呼吸机，并在神志好转后成功拔管，说明了肥胖人群舌底肥厚，拔管应当更注重神志的恢复。在临床工作中，亦出现过农药含有其他非说明书成分如百草枯、有机磷农药等，在诊治过程中应当行必要的鉴别措施如查胆碱酯酶、向尿液中混合碳酸氢钠查看有无反应。更重要的是施行毒物分析，或到正规厂家购买农药。草铵膦中毒目前尚无临床死亡病例报告。有研究[16]亦指出草铵膦中毒尚无遗传毒性、免疫毒性、内分泌干扰作用。目前补充谷氨酰胺的利弊目前还有所争议，一项多中心随机研究[17]显示，ICU患者补充谷氨酰胺是安全的，但不会改变患者的临床结局。

3 结 论

本报道也存在不足之处，鉴于国内报道较少，亦无相关共识指南供参考，治疗手段缺乏特异性。其中毒剂量亦影响临床表现、治疗方案。目前国内有描述的报道均出现了意识障碍、呼吸衰竭。目前草铵膦虽无特效解毒剂，但目前预后良好。本报道表明草铵膦中毒需注意患者出现意识、呼吸改变，做好治疗备案，避免出现严重临床并发症。未来的病例应当注意监测血液以及脑脊液中谷氨酰胺的水平。