苦参凝胶联合抗真菌药治疗外阴阴道假丝酵母菌病的Meta分析

杜惠兰，宋亚静，陈 静

苦参凝胶联合抗真菌药治疗外阴阴道假丝酵母菌病的Meta分析

杜惠兰1, 2, 3*，宋亚静1, 2, 3，陈 静1, 2, 3

1. 河北中医学院中西医结合学院 妇科教研室，河北 石家庄 050200 2. 河北中医学院中西医结合研究所，河北 石家庄 050200 3. 河北省中西医结合肝肾病证研究重点实验室，河北 石家庄 050200

系统评价苦参凝胶联合抗真菌药治疗外阴阴道假丝酵母菌病（vulvovaginal candidiasis，VVC）的临床疗效及安全性。计算机检索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普（VIP）、万方等数据库，检索时间从建库至2021年5月31日，收集苦参凝胶联合抗真菌药治疗VVC的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。依据Cochrane系统评价原则筛选文献、提取资料及评价文献方法学质量；运用RevMan 5.3软件进行Meta分析。共纳入34篇文献，共计3272例患者。Meta分析结果显示，与单用抗真菌药相比，苦参凝胶联用抗真菌药能显著提高VVC患者假丝酵母菌的转阴率 [RR＝1.20，95% CI（1.17，1.24），＜0.000 01]，降低VVC的复发率 [RR＝0.25，95% CI（0.17，0.35），＜0.000 01]，且在改善阴道瘙痒 [MD＝−3.34，95% CI（−3.54，−3.15），＜0.000 01]、阴道疼痛 [MD＝−2.66，95% CI（−3.16，−2.17），＜0.000 01]、白带异常 [MD＝−2.87，95% CI（−3.13，−2.67），＜0.000 01]、阴道黏膜充血 [MD＝−3.60，95% CI（−4.02，−3.18），＜0.000 01] 等症状方面优于单用抗真菌药治疗。在不良反应发生率方面，2组间差异无统计学意义 [RR＝0.86，95% CI（0.29，2.49），＝0.78]。苦参凝胶联合抗真菌药治疗VVC能有效提高致病菌转阴率、降低复发率、加快缓解临床症状，疗效优于单用抗真菌药治疗，且临床用药安全。

苦参凝胶；抗真菌药；外阴阴道假丝酵母菌病；Meta分析；随机对照试验

外阴阴道假丝酵母菌病（vulvovaginal candidiasis，VVC）曾又称“霉菌性阴道炎”“念珠菌性阴道炎”，主要是由于假丝酵母菌感染所致的一种常见的外阴阴道炎症，临床表现为外阴阴道瘙痒，甚至坐立不安；阴道分泌物增多，色白稠厚，呈凝乳状或豆腐渣样。部分患者有外阴灼痛、性交痛以及排尿痛。检查可见外阴红斑、水肿，严重者皮肤皲裂、表皮脱落，甚至糜烂及浅表溃疡[1]。据统计，70%～75%的女性一生中至少患过1次VVC，50%的患者会经历一次以上的复发[2]。另有研究显示，妊娠期妇女VVC发病率明显高于非妊娠期妇女，可能会造成流产、早产、胎膜早破等不良妊娠结局[3]。该病病情易反复发作或经久不愈，对患者的正常生活工作以及生殖健康都产生了严重的影响。

目前，西医对于VVC的治疗方法较为单一，主要根据VVC的不同类型，选用唑类抗真菌药物如氟康唑、克霉唑、咪康唑、伊曲康唑等进行局部阴道用药或口服全身用药治疗[4]。由于抗真菌药通常具有广谱的抗菌活性，不仅抑制了致病菌，也抑制了阴道内的正常菌群，从而造成阴道微生态的失衡[5]。此外，随着临床抗真菌药物的反复使用，致病菌对于传统抗真菌药物已逐渐产生耐药性，这些都增加了VVC复发的风险[6]。

中医学理论中，VVC属于“带下病”“阴痒”的范畴，主要是由湿、热、虫3邪所致[2]。苦参，是我国传统中药，具有清热燥湿、杀虫止痒、利尿的功效，含有多种生物碱类和黄酮类化合物[7]。苦参凝胶是以苦参中提炼而来的总生物碱——苦参总碱为主要成分，具有抗菌消炎、杀虫止痒、解热镇痛、免疫调节、抗肿瘤等多种药理活性[8]，临床上主要用于赤白带下、阴道假丝酵母菌感染、滴虫阴道炎等妇科慢性炎症疾病的治疗。近年来，多项临床研究显示[9-11]，苦参凝胶与抗真菌药物联合使用治疗VVC，使患者受益颇多，不仅能显著提高抗真菌药物的临床有效率，还能改善患者的阴道微生态，降低疾病的复发。本研究是基于已公开发表的随机对照试验（randomized controlled trials，RCT），综合评价苦参凝胶联合抗真菌药物治疗VVC的临床疗效及安全性，为临床用药提供参考。

1 材料与方法

1.1 检索策略

通过计算机检索PubMed，Web of Science、Embase、Cochrane Library和中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普、万方数据库及查阅相关文献引文列表来获得研究文献。所有数据库检索时间均为建库至2021年5月31日。中文检索策略：#1主题＝霉菌性阴道炎OR外阴阴道念珠菌病OR真菌性阴道炎OR外阴阴道假丝酵母菌病；#2主题＝苦参凝胶；#3 #1 AND #2。英文检索策略：#1 VVC OR vulvovaginal candidiasis OR colpitis mycotica；#2 Kushen gel OR sophora flavescens alkaloid gel；#3 #1 AND #2。由2位研究者独立进行文献检索及审稿，任何分歧都通过小组讨论达成共识。

1.2 纳入标准与排除标准

根据Cochrane系统评价工作手册[12]制定苦参凝胶治疗VVC临床RCT文献的纳入标准和排除标准。

1.2.1 纳入标准 ①研究设计：临床RCT。②研究对象：临床诊断为VVC的患者，诊断标准参照《外阴阴道假丝酵母菌病（VVC）诊治规范修订稿》[4]和（或）《妇产科学》[13]。③干预措施：试验组为苦参凝胶（贵阳新天药业股份有限公司，国药准字Z20050058，规格5 g/支）联合抗真菌药（氟康唑、克霉唑、两性霉素B、制霉素等）治疗，对照组为抗真菌药物单独治疗。④结局指标：纳入文献需报道1项及1项以上的临床疗效指标，假丝酵母菌转阴率、复发率、症状改善或消失的时间、不良反应发生率。

1.2.2 排除标准 ①综述类、体外实验、动物实验或药理、药动学等非临床试验研究文献；②回顾性、非RCT研究或未提及研究设计的临床研究文献；③妊娠期、混合感染的VVC；④重复发表的文献，即发表在不同杂志上的同一研究；⑤试验数据报告不全的文献；⑥除苦参凝胶和抗真菌药以外联用其他治疗阴道炎的药品；⑦前后文存在逻辑问题的文献。

1.3 文献筛选及数据提取

按检索方案检索文献，检索后的文献导入EndnoteX9软件进行文献管理。剔除重复发表文献后，由2名研究者独立浏览所有的研究题目和摘要，排除基础研究、综述及其他非临床研究文献，获取全文后，根据纳入和排除标准仔细阅读全文，确定最终纳入的文献。

纳入研究的特征被提取为标准化形式，包括：第1作者姓名、发表年份、样本量、平均年龄、随机方法、干预措施、疗程、随访与结局指标等。2位研究者独立提取数据，任何分歧都以共识解决。如果没有相关数据，通过邮件联系作者索要相关数据。

1.4 质量评价

由2名研究者采用Cochrane风险偏倚评估工具[12,14]独立评估纳入研究的质量。根据纳入研究的随机方法、分配隐藏、盲法、数据完整性、选择性报告和其他偏倚做出“低风险”“不确定风险”及“高风险”的判断。运用Revman 5.3软件绘制偏倚风险图。

1.5 统计学分析

使用RevMan 5.3软件进行统计分析。二分类变量采用相对危险度（relative risk，RR），连续性变量采用标准化均数差（standardized mean difference，SMD）作为效应指标。若研究之间存在明显的异质性（2≥50%），采用随机效应模型，否则采用固定效应模型。本研究使用漏斗图评估文献发表偏倚。此外，本研究还进行了敏感性分析，通过删除单个研究来评估结果的稳定性，以探讨其纳入本研究的影响。所有报告的值均为双侧，＜0.05具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索及纳入情况

如图1所示，通过各数据库检索共获得相关文献197篇，删除重复的文献115篇后剩余82篇，其中10篇在阅读题目及摘要后被排除。阅读全文72篇，剔除不符合纳入标准38篇，最终纳入34篇RCT文献[9-11,15-45]。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献基本特征

纳入文献基本特征见表1，共纳入34篇RCT文献，均为期刊论文。共包含3272个病例，其中试验组1646例，对照组1626例。发表年份2008—2021年，研究地点均在中国。

2.3 纳入研究偏倚风险评估结果

10项研究[9-10,19,21,25,27,30,32-34]采用随机数字表法，2项[26,36]使用抽签法，1项[37]运用双色球法，此13项研究评估为“低风险”；7篇[11,35,38-42]按照就诊顺序进行随机分组评估为“高风险”；其他研究提及随机但未报道具体分组方法评估为“不确定风险”。1项研究[15]实施了单盲，其他33项研究未提及分配隐藏、实施与结局报告中的盲法。2项研究[15,34]基线资料不全，评价为“不确定风险”。详细质量评价结果见表2及图2、3。

表1 纳入文献基本特征

续表1

第1作者发表年份n/例(T/C)年龄/岁(T/C)随机方法干预措施疗程/d复发率访视周期结局指标 TC 林玉明[38]201950/5032.95±8.05/33.92±8.08就诊顺序随机苦参凝胶1支/d＋氟康唑胶囊150 mg/次，每3天1次，共4次氟康唑胶囊150 mg/次，每3天1次，共4次14无①② 李艳[36]201927/2738.55±3.33/38.21±3.55抽签法苦参凝胶1支/d＋氟康唑胶囊150 mg/次，每3天1次氟康唑胶囊150 mg/次，每3天1次14无① 李金霞[44]201937/3745.87±3.04/45.32±3.16未报道苦参凝胶1支/d＋氟康唑胶囊150 mg/次，1次/d氟康唑胶囊150 mg/次，1次/d14无①② 商玉林[31]202053/5334.82±10.26/34.52±9.12未报道苦参凝胶1支/d＋氟康唑胶囊150 mg/次，每3天1次氟康唑胶囊150 mg/次，每3天1次142个月①③ 王咏[33]202040/4028.4±2.1/27.6±2.3随机数字表苦参凝胶1支/d＋氟康唑胶囊150 mg/次，每3天1次，共4次氟康唑胶囊150 mg/次，每3天1次，共4次143个月①②③④ 吴顺荣[37]202043/4244.37±6.31/44.68±6.11双色球法苦参凝胶1支/d＋氟康唑胶囊150 mg/次，每3天1次，共4次氟康唑胶囊150 mg/次，每3天1次，共4次143个月①②③ 刘江辉[43]202048/4844.85±0.32/45.35±1.82未报道苦参凝胶1支/d＋氟康唑胶囊150 mg/次，1次/d氟康唑胶囊150 mg/次，1次/d143个月①③ 梁红秀[17]201840/4038.2±1.8/38.5±2.5未报道苦参凝胶1支/d＋氟康唑胶囊150 mg/次，每3天1次，共4次氟康唑胶囊150 mg/次，每3天1次，共4次28无①② 蔡冰瑶[42]202039/3933.05±5.12/33.26±5.09就诊顺序随机苦参凝胶1支/d＋氟康唑首次剂量400 mg，以后每次200 mg，1次/d氟康唑首次剂量400 mg，以后每次200 mg，1次/d42无② 陈炳锦[15]200829/31未报道未报道克霉唑阴道片500 mg，1次，5 d后使用苦参凝胶1支/d，连用8 d克霉唑阴道片500 mg，每3天1次12无① 江美琼[16]201141/4127.22±3.14未报道克霉唑阴道泡腾片150 mg/d与苦参凝胶1支/d，每晚交替用药克霉唑阴道泡腾150 mg/d303个月①③ 殷琦[34]202140/4028.3±1.5/28.7±1.3随机数字表苦参凝胶1支/d＋酮康唑片400 mg/次，1次/d酮康唑片400 mg/次，1次/d303个月①②③

T-试验组 C-对照组 ①假丝酵母菌转阴率 ②症状改善时间/起效时间 ③复发率 ④不良反应发生率

T-treatment group C-control group ①negative conversion rate of candida ②symptom improvement time/onset time ③recurrence rate ④adverse reaction rate

2.4 Meta分析结果

2.4.1 假丝酵母菌转阴率 34项研究[9-11,15-45]均报道了试验组（＝1646）对照组（＝1626）治疗VVC后的假丝酵母菌转阴率。Meta分析结果显示，试验组与对照组假丝酵母菌转阴率差异有统计学意义 [RR＝1.20，95% CI（1.17，1.24），＜0.000 01]，试验组假丝酵母菌转阴率高于对照组，见图4。经敏感性分析发现，剔除任意1项研究，RR（95% CI）值无显著性变化，且均＜0.000 01，提示研究结果稳定、可信。

通过漏斗图（图5）分析文献发表偏倚，可见散点分布较集中于上部，且左右对称，说明本研究纳入文献不存在显著发表偏倚。

根据疗程分为治疗1周（7～10 d）、2周、4周及以上3个亚组，如图6所示。Meta分析结果显示3个亚组中，试验组假丝酵母菌转阴率均高于对照组 [1周：RR＝1.22，95% CI（1.14，1.30），＜0.000 01；2周：RR＝1.21，95% CI（1.17，1.25），＜0.000 01；4周及以上：RR＝1.20，95% CI（1.17，1.24），＝0.000 4]。

2.4.2 复发率 17项研究[9-11,16,19,21,24,27,30-35,37,43,45]报道了试验组（＝926）对照组（＝904）治疗VVC后的复发率。Meta分析结果显示，试验组与对照组复发率差异有统计学意义 [RR＝0.25，95% CI（0.17，0.35），＜0.000 01]，试验组复发率低于对照组，见图7。经敏感性分析发现，剔除任意一项研究，RR（95% CI）值无显著变化，且均有＜0.000 01，提示研究结果稳定、可信。

表2 纳入文献质量评价

通过漏斗图（图8）分析文献发表偏倚，可见散点分布较集中，左右对称，提示本研究纳入文献不存在显著发表偏倚。

2.4.3 临床症状改善时间 22项研究[9,11,17,19-22,24-29,33-34,37-42,45]报道试验组（＝935）对照组（＝933）治疗VVC后阴道瘙痒、阴道疼痛症状的改善时间。Meta分析结果显示，2组患者阴道瘙痒、阴道疼痛改善时间差异有统计学意义 [阴道瘙痒改善时间：SMD＝−2.93，95% CI（−3.35，−2.51），＜0.000 01；阴道疼痛改善时间：SMD＝−3.21，95% CI（−4.10，−2.32），＜0.000 01]，试验组阴道瘙痒、阴道疼痛症状改善时间均短于对照组，见图9、10。

图2 风险偏倚评估汇总

图3 风险偏倚详细结果

图4 试验组vs对照组假丝酵母菌转阴率森林图

图5 试验组、对照组假丝酵母菌转阴率漏斗图

18项研究[9,11,17,19-22,24-25,27-29,33,37,39,41-42,44]报道试验组（＝761）对照组（＝769）治疗VVC后白带异常症状的改善时间。Meta分析结果显示，试验组与对照组白带异常症状改善时间差异有统计学意义 [SMD＝−2.25，95% CI（−2.72，−1.78），＜0.000 01]，试验组白带异常症状改善时间短于对照组，见图11。

21项研究[9,11,17,19-22,24-29,33-34,37,39-42,44]报道试验组（＝885）对照组（＝883）治疗VVC后黏膜充血症状改善时间。Meta分析结果显示，试验组与对照组黏膜充血改善时间差异有统计学意义 [SMD＝−2.60，95% CI（−3.10，−2.10），＜0.000 01]，试验组黏膜充血症状改善时间短于对照组，见图12。

图6 试验组、对照组假丝酵母菌转阴率亚组分析

图7 试验组vs对照组复发率森林图

图8 试验组、对照组复发率漏斗图

2.4.4 不良反应发生率 6项研究[11,20,23,30,32-33]报道了试验组（＝308）对照组（＝308）治疗VVC的不良反应发生率。试验组不良反应包括食欲不振、恶心呕吐、阴道轻度灼伤等；对照组不良反应包括食欲不振、恶心呕吐、胃部不适、尿急等。Meta分析结果显示，试验组与对照组不良反应差异无统计学意义 [RR＝0.86，95% CI（0.29，2.49），＝0.78]，见图13。经敏感性分析发现，剔除任意1项研究，RR（95% CI）值无显著变化，且均有＞0.05提示Meta分析结果稳定可靠。

图9 试验组vs对照组阴道瘙痒症状改善时间森林图

图10 试验组vs对照组阴道疼痛症状改善时间森林图

图11 试验组vs对照组白带异常症状改善时间森林图

3 讨论

VVC的主要致病菌为白假丝酵母菌，占80%～90%，其余的致病菌还包括光滑假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌或热带假丝酵母菌等[46]。正常生理状态下，假丝酵母菌呈菌母相，菌量较少，与机体处于共生的状态，不会使宿主出现症状。当阴道内的糖原增多，酸碱度改变及阴道局部的免疫功能下降时，假丝酵母菌便芽生成假菌丝，酵母相转变为毒力增强的菌丝相，并且大量繁殖，致使机体出现瘙痒、分泌物增多等症状[47-48]。

目前，氟康唑仍然是临床治疗VVC的一线用药，但近年来的研究显示，单用氟康唑治疗VVC的临床疗效通常有限，在治疗后第14～21天的治疗有效率约为42.5%，治疗后第28～35天的治疗有效率降为27.5%，且复发率高达12.5%[49]。另有研究报道，白假丝酵母菌对氟康唑的耐药率高达54.1%[50]，而其耐药性的产生可能与生物膜结构的形成有着密切联系[51]。研究显示，生物膜结构的形成可使白假丝酵母菌对抗真菌药物的抵抗能力增强10～1000倍，并能同时增强其在宿主免疫细胞杀伤作用下的存活能力[52]，从而造成抗真菌药物的临床疗效受限、病情反复且难以根治的现状，已成为目前临床医生亟需解决的关键问题。

图12 试验组vs对照组黏膜充血症状改善时间森林图

图13 试验组vs对照组不良反应发生率森林图

苦参凝胶是以苦参总碱为主要成分，加入卡波姆940等辅料而制成的棕色透明胶冻状半固体水溶性凝胶制剂，临床应用于治疗VVC、细菌性阴道病、滴虫阴道炎等妇科疾病的疗效和安全性已经得到了广泛认可[53]。前期动物实验显示，苦参凝胶可通过抑制白假丝酵母菌生长、促进阴道有益菌乳杆菌的增殖及抑制阴道黏膜炎性增生等机制来治疗VVC[54]。苦参凝胶的主要成分苦参总碱中最主要的成分是苦参碱和氧化苦参碱[55]。有研究报道，苦参总碱对细菌生物膜的形成具有显著的抑制作用[56]；苦参碱能抑制白假丝酵母菌从菌母相向菌丝相的过渡，从而抑制白假丝酵母菌生物膜的形成，且与氟康唑有协同作用，能够逆转白假丝酵母菌对氟康唑的耐药性[57]。因此，苦参凝胶与抗真菌药物联用可提高假丝酵母菌对抗真菌药物的敏感性，进而提高临床疗效，降低VVC的复发。

本研究通过对既往发表的RCT研究进行系统评价，Meta分析结果显示苦参凝胶联合抗真菌药治疗VVC，在假丝酵母菌转阴率、疾病的复发率以及阴道疼痛、阴道瘙痒、白带异常、阴道黏膜充血症状改善时间方面均显著优于单用抗真菌药治疗，表明苦参凝胶能协同增强抗真菌药治疗VVC的临床疗效。此外，Meta分析进一步证实苦参凝胶联合抗真菌药治疗与单用抗真菌药治疗VVC，不良反应发生率无显著差异。

本研究的局限性：（1）纳入文献经风险评估后发现部分文献质量偏低，可能对Meta分析结果准确性和可靠性具有一定影响。（2）报道试验组、对照组不良反应发生率的研究较少，未来需要更多高质量RCT研究来确证试验组与对照组在不良反应上的差异。（3）文献用药用法、疗程、随访时间不一致，需要进一步进行亚组分析以探究试验组、对照组在疗效、不良反应、复发率等指标上的差异。

总之，基于现有的临床证据，苦参凝胶联用抗真菌药物治疗VVC较单用抗真菌药更具优势，临床医生在治疗VVC时，可联合使用苦参凝胶，以提高临床疗效，减少疾病的复发，让更多患者受益。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

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Meta-analysis of Kushen Gel combined with antifungal drugs in treatment of vulvovaginal candidiasis

DU Hui-lan1, 2, 3, SONG Ya-jing1, 2, 3, CHEN Jing1, 2, 3

1. Department of Gynecology, College of Integrated Chinese and Western Medicine, Hebei University of Chinese Medicine, Shijiazhuang 050200, China 2. Institute of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Hebei University of Chinese Medicine, Shijiazhuang 050200, China 3. Hebei Key Laboratory of Integrative Medicine on Liver-kidney Patterns, Shijiazhuang 050200, China

To systematically evaluate the clinical efficacy and safety of Kushen Gel (苦参凝胶) combined with antifungal drug in the treatment of vulvovaginal candidiasis (VVC).The PubMed, Web of Science, Embase, Cochrane Library, Chinese Journal Full-text Database (CNKI), Chinese Biomedical Literature Database (CBM), VIP, Wanfang Database were electronically searched to collect randomized controlled trials (RCTs) on Kushen Gel combined with antifungal drug in the treatment of VVC. The retrieval time was from database establishment to May 31, 2021. The literatures, extracting data, the quality of the included studies were screened and evaluated based on Cochrane’s systematic evaluation principles. RevMan 5.3 software was used for Meta-analysis.A total of 34 RCTs involving 3272 subjects were included. Meta-analysis results showed that in the patients with VVC, compared with antifungal drug alone, combination of Kushen Gel with antifungal drug can significantly increase the negative conversion rate of[RR = 1.20, 95% CI (1.17, 1.24),< 0.000 01], reduce the recurrence rate of VVC [RR = 0.25, 95% CI (0.17, 0.35),< 0.000 01]. In additon, combination with Kushen Gel is superior to monotherapy with antifungal drug in improving vaginal itching [MD = −3.34, 95% CI (−3.54, −3.15),< 0.000 01], vaginal pain [MD = −2.66, 95% CI (−3.16, −2.17),< 0.000 01], abnormal leucorrhea [MD = −2.87, 95% CI (−3.13, −2.67),< 0.000 01], and vaginal mucosal hyperemia [MD = −3.60, 95% CI (−4.02, −3.18),< 0.000 01] symptoms. Otherwise, no statistically significant difference in adverse reactions rate were found between the two groups [RR = 0.86, 95% CI (0.29, 2.49),= 0.78].In the patients of VVC, Kushen Gel combined with antifungal drug can effectively increase the negative conversion rate of pathogenic bacteria, reduce the recurrence rate, and accelerate the relief of clinical symptoms, which is superior to that of antifungal drug alone. And the combination regimen is safe in clinical application.

Kushen Gel; antifungal drug; vulvovaginal candidiasis; Meta-analysis; randomized controlled trial

R285.64

A

0253 - 2670(2021)16 - 4973 - 13

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.16.022

2021-07-01

杜惠兰，研究方向为妇科疑难病的中医药治疗。Tel: (0311)89926025 E-mail: duhuilan@163.com

[责任编辑 潘明佳]