魏倩、郭津生：乙肝病毒再激活的防治

本刊记者:陈词

人物档案

郭津生：复旦大学附属中山医院消化科主任医师，博士。上海市中西医结合器官纤维化学组副主任委员、美国肝病学会会士、亚太肝病学会会员。主要从事肝纤维化及肝硬化的基础与临床研究。至今以第一或通讯作者在Hepatology,J Biol Chem,Semin Liv Dis,Curr Pharm Des,Life Sci，中华肝脏病杂志等国内外核心期刊发表论著一百余篇，并参加“实用内科学”，“循证医学与临床实践”，“肝脏病学”等近二十余部肝病相关专著的撰写。曾获亚太肝病年会青年研究者奖、中山医院十大优秀青年、复旦大学世纪之星等荣誉；作为肝纤维化研究课题的主要完成人获教育部科技进步奖、中华医学科技奖、上海市医学奖、上海市科技进步奖等五项。主持国家自然科学基金重大研究计划项目、面上项目、上海市浦江人才计划等研究资助课题。从医近三十年，医疗擅长各种肝病、肝硬化并发症的诊治。

HBV再激活的定义和危害：

HBV再激活定义为在免疫抑制剂、生物制剂、化学治疗等情况下，HBV DNA水平突然而急剧的上升，即HBV DNA复制水平较基线值升高100倍以上；或既往HBV DNA检测不出，而再次检测出有复制。HBV再激活可导致持续性肝损伤，甚至急性肝衰竭。并影响肿瘤或其他共存疾病的药物治疗，如导致正在进行的化疗、免疫和靶向治疗暂停或终止。而如果及时使用抗病毒治疗可预防HBV再激活，或从再激活引起的肝损伤恢复。

哪些患者可能出现HBV再激活？

经暴露于HBV感染者，无论是否为慢性HBV感染的状态（即HBsAg阳性，血清HBV DNA阴性或阳性），终身都有HBV再激活的风险。

抗肿瘤化疗药物、各种免疫调节药物和靶向药物包括单克隆抗体（以下简称“单抗”）类、激酶和其他靶向酶抑制剂、以及抗肿瘤免疫检查点制剂均可引起HBV再激活，目前可获得的有近百种。

HBsAg阳性患者发生再激活的风险药物及风险级别可分为：

(1)非常高(发生率＞20%)：如利妥昔单抗；奥法木单抗；造血干细胞移植。

(2)高(发生率10-20%)：如阿霉素；表阿霉素；大剂量强的松（＞20mg,＞4 周）；抗-CD52 (阿伦单抗)。

(3)中(发生率1-10%)：如英夫利昔单抗；依那西普单抗；阿达木单抗；优特克/乌司奴单抗；那他珠单抗；维多珠单抗；伊马替尼；联合细胞毒化疗(无皮质激素方案)；实体器官移植受者的抗排斥治疗；中等剂量强的松治疗 (＞20 mg,＜4 周)。

(4)低(发生率＜1%)：如甲氨蝶呤；硫唑嘌呤；6-巯基嘌呤；小剂量强的松治疗(＜20 mg,＜1 周)。

HBsAg阳性患者发生再激活的风险药物类型及举例:

1.蒽环类抗癌药及其他全身化疗：如阿霉素、表阿霉素，乙肝相关肝癌患者进行经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗者也应特别注意。

2.慢性中（10-20mg，每日口服，＞4周）、高（＞20mg，每日口服，＞4周）剂量强的松治疗。

3.单克隆抗体类包括：

（1）TNF-抑制剂：包括英夫利昔、阿达木、戈利木、及赛妥珠单抗，用于治疗严重的传统治疗效果不佳的风湿性及自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、克罗恩病及溃疡性结肠炎。

（2）利妥昔单抗（如美罗华）及其他去除B细胞的单抗，用于治疗带有B细胞标志CD20的血源性恶性肿瘤及炎症性、风湿性疾病。如治疗CD20阳性III-IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤；联合利妥昔单抗（R）-CHOP (环磷酰胺，阿霉素、长春新碱、泼尼松龙)的化疗方案治疗弥漫大B-细胞性非霍奇金淋巴瘤及慢性淋巴细胞性白血病，与氟达拉滨和环磷酰胺联合治疗复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病（CCL）。

（3）阿仑单抗，人源性嵌合淋巴细胞毒单抗，识别在所有CCL细胞及惰性淋巴瘤表达的CD52抗原。用于接受烷化剂和氟达拉滨治疗失败的进展期CLL、多发性硬化症及其它自身免疫系统疾病，实体器官移植及骨髓移植后移植抗宿主病（GVHD）等。

4.激酶抑制剂类，靶向各种激酶信号通路，用于血源性或其他恶性肿瘤包括：

（1）伊马替尼（IM，代表药物：格列卫）：选择性Bcr/Ab1酪氨酸激酶抑制剂（TKI），广泛用于费城染色体阳性的慢性髓性白血病（CML）及胃肠道间质肿瘤。

（2）尼罗替尼：第二代Bcr/Abl TKI，用于治疗新诊断的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期及既往治疗（包括IM）耐药或不耐受（Ph+CML）。

（3）达沙替尼：多激酶抑制剂，抑制包括Src/Abl，Src家族激酶以及许多其它选择性的致癌激酶，用于治疗Ph+CML及急性淋巴浆细胞性白血病。

（4）厄洛替尼（特罗凯)：用于表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

（5）依鲁替尼：一种小分子BTK抑制剂，能够与BTK活性中心的半胱氨酸残基共价结合，从而抑制其活性，可抑制恶性B细胞的增殖、生存。用于套细胞淋巴 瘤（MCL）、CLL、Waldenstrom’s巨球蛋白血症的治疗。

5.组蛋白脱羧酶抑制剂（HDIs）：靶向具有表观调节基因表达作用的组蛋白脱羧酶，用于接受过至少1次系统治疗的皮肤T-细胞淋巴瘤的治疗(CTCL)、周围T细胞淋巴瘤。

6.趋化因子或整合素抑制剂：靶向趋化因子或整合素，如莫加利珠单抗，用于治疗免疫介导的疾病；复发/难治性成人T细胞白血病/淋巴瘤，蕈样霉菌病(ATL)和Sézary综合征（SS）。

7.蛋白酶抑制剂（硼替佐米），作用于对恶性浆细胞增生起重要作用的细胞通路，用于联合治疗多发性骨髓瘤及套细胞淋巴瘤。

HBV再激活的危险因素包括：

1.人的因素：（1）男性；（2）年轻患者；（3）在使用免疫抑制剂前就有ALT异常；（4）恶性肿瘤的类型。

2.病毒因素：（1）高HBV病毒负荷；（2）HBsAg 阳性；（3）HBeAg阳性；（4）前C区变异（e抗原阴性DNA复制）；（5）C基因启动子变异；（6）低抗HBsAb滴度。

3.治疗相关因素：免疫抑制治疗的强度和时间；基于利妥昔单抗（美罗华）的方案；高剂量激素；造血干细胞移植。

HBV再激活的筛查：

对于计划进行免疫抑制治疗或化疗患者，建议先行初始筛查：包括HBsAg和抗HBc，有过HBV暴露史的患者，包括慢性HBV感染患者及HBsAg阴性/抗HBc阳性患者，在接受免疫抑制剂（如利妥昔单抗、皮质激素）、生物制剂（如英夫利西单抗）、化学治疗（阿霉素、表阿霉素）等治疗前，需完善HBV感染的基线状态、评估HBV再激活的风险。

1.对于HBsAg+的现症感染者，特别是需要高和中风险再激活药物治疗者，无论HBV DNA病毒复制状态及肝功能是否异常，均应开始抗病毒治疗。若HBV DNA＞2000 IU/mL并且肝功能异常，抗病毒治疗应在开始免疫抑制治疗或化疗前进行。

对于需要低风险治疗者，若HBV DNA＜2000 IU/mL并且肝功能正常，可在治疗期间定期监测HBV DNA及肝功能，如HBV DNA上升应启动抗病毒治疗。

2.HBsAg阴性且抗HBc阳性患者表明既往感染，此时若检测不出HBV DNA，则应在治疗期间定期监测 HBV DNA及肝功能，如HBV DNA上升应启动抗病毒治疗；若检测到HBV DNA复制，启动抗HBV病毒治疗。

3.HBsAg阴性且抗HBc阴性表明无既往暴露，无需进一步处理,而HBsAb阴性患者可考虑注射乙肝疫苗。

HBV再激活的抗病毒治疗药物及疗程：

应接受强效核苷类似物（NAs，推荐恩替卡韦或替诺福韦为一线药物）的治疗或预防，预防即指在接受免疫抑制治疗前24周开始抗病毒治疗），治疗应持续至化学治疗/免疫抑制治疗停止后至少6～12个月。由于HBV再激活可发生在利妥昔单抗末次给药后1-2年，因此应考虑持续2年以上的抗病毒治疗。