心肾合治序贯治疗卵巢储备功能下降临床观察

郝培芹，蒋莉，高仁美，杨正乔

江苏省淮安市中医院 江苏淮安 223001

卵巢储备功能（Decreasing ovarian，Do）是女性生理生殖健康的重要体现，是指卵巢皮质内卵泡、卵子数量和质量的潜能。当卵泡、卵子数量减少或质量下降，称之为卵巢储备功能下降（Decreasing ovarian reserve，DOR）。如不及早干预，DOR将会导致卵巢反应性下降，性激素降低，进而引起卵巢功能持续降低，最终将导致卵巢衰竭[1]。近年来由于现代生活习惯，熬夜、工作压力增大、食物环境污染、各种卵巢类手术、放化疗等各类因素影响，DOR发病率逐年增高，严重影响女性生理功能和生殖健康，甚至影响身心健康和家庭幸福[2]。西医治疗多采用激素替代疗法，但疗效欠佳，停药后极易复发，且现代研究表明大量或长期服用激素类药物有增加肝肾功能损害、乳腺癌、子宫内膜癌等风险[3]。现代女性多寻求中医中药治疗。我科采用国医大师夏桂成教授补肾调周法和心-肾-子宫轴理论[4]，但重点强调心的重要性，心肾合治中医序贯调周方案，根据本地区发病的特点制定治疗方剂，疗效确切，且安全有效，现将研究报道如下。

资料与方法

1 诊断标准

参照《妇产科疾病诊断与鉴别诊断第2版》《实用妇科内分泌学第2版》《2015年第71届美国生殖医学协会与美国辅助生殖技术协会委员会意见：卵巢储备功能检测及评价方法》[5]对符合以下标准的患者评定为DOR。①年龄18～40岁；②临床表现：既往月经正常，近几年出现月经量减少，月经后期/稀发/闭经/伴不孕者；③性激素检测：月经第2～5天检测血 FSH、LH、E2，10IU/L

2 入组标准

2.1 纳入标准 符合DOR诊断标准，3个月内未使用激素类药物；身体健康；能完成本研究者。

2.2 排除标准 不符合纳入标准；患PCOS、高泌乳素血症、雄激素分泌性肿瘤、先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征等内分泌性疾病的患者；合并心脑血管、肝肾、血液及其他内分泌系统等原发性疾病；精神病患者；有子宫内膜损伤病史；有盆腔炎性疾病、子宫内膜异位症等者；激素或中药成分过敏者；依从性差者。

3 一般资料

选择2017年5月—2019年5月就诊于我科妇科门诊DOR病例100例，随机法分为试验组50例，年龄 23～ 38 岁，平均（33.4±3.8）岁；病程 6～48个月，平均（24.4±3.6）月。对照组50例，年龄24～38 岁，平均（32.2±3.6）岁；病程5～47个月，平均（24.2±2.5）月。2组患者年龄、病程等一般资料比较无统计学差异，具有可比性。

4 治疗方法

4.1 试验组 心肾合治，以心为主导，强调心的重要性，根据本地区发病的特点制定：经期补肾宁心，活血通经，取柏子仁丸+益肾通经汤加减[6]：柏子仁、远志、当归、泽兰、川断、熟地、牛膝、泽兰、合欢皮、赤芍、香跗、红花各10g，益母草15g。经后期（卵泡期）宁心补肾、滋阴养血稍佐助阳，以酸枣仁汤加养阴奠基汤为主[7]：夜交藤、川芎、菟丝子、川断、熟地、山药、鳖甲、丹皮、当归、茯苓各10g，浮小麦30g，酸枣仁15g，山萸肉9g，甘草6g等。经间期以补肾宁心，养血助阳，以促排卵汤加减：远志、合欢皮、菟丝子、川断、当归、茯苓神、香附各10g，紫石英、鸡血藤各15g，丹参20g，红花6g等。经前期以潜心安神、补肾温阳为主，用张景岳毓麟殊加减[8]：钩藤、川断、菟丝子、熟地、当归、白芍、党参、白术各10g，五味子、鹿角片（胶）各6g，浮小麦30g等。治疗1个月为1个疗程，连续治疗3个疗程。（组方由淮安市中医院中药房提供，江阴天江药业有限公司）。临床兼证在调周基础上辨证论治分型化裁 根据患者病情辨证分型，各型在基本方基础上临床分别辨治加减化裁。

4.2 对照组 从月经来潮第5天开始服补佳乐1粒qd（1mg/片，批号：国药准字 J20171038，生产企业：北京协和药厂），周期第16天开始服用地屈孕酮1粒bid（10mg/片，生产厂：Abbott Biologicals B.V），服用6d后与补佳乐一起停药。闭经者从就诊日开始服用。

治疗期间嘱咐患者睡眠时间均在23时之前，合理饮食。

5 观察评价

①临床症状指标：治疗前后月经周期、经期、经量的变化。②分别于治疗前后月经第2～5天分别测定基础激素LH、FSH、E2值，计算FSH/LH比值。③分别于月经第5天B超下记录治疗前后窦卵泡数（2～10mm）及卵巢体积。

6 统计学分析

资料均用SPSSl9.0软件进行统计学处理，计量资料以（±s）表示，并用t检验；计数资料用X2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

疗效观察

1 疗效判定标准

参照《中药新药临床研究指导原则》[9]（试行）治疗月经失调、闭经、不孕症的疗效标准制定。痊愈：治疗后月经周期、经期、经量恢复正常，性激素水平、FSH/LH比值、卵巢参数基本正常，或不孕患者妊娠；显效：治疗后月经周期、经期、经量基本恢复正常，性激素水平、FSH/LH比值、卵巢参数较前明显改善；有效：治疗后月经周期，经期、经量较治疗前稍有改善，激素值、FSH/LH比值、及卵巢参数较治疗前稍有改善；无效：经治疗后月经周期、经期、经量没有改变，各症状无改变或有加重，激素值、FSH/LH比值、及卵巢参数较治疗前无改善。

2 结果

2.1 2 组临床疗效比较 试验组有效率优于对照组，差异有统计学意义（χ2=33.5317，P=0.000），见表1。

表1 2组临床疗效比较

2.2 2 组FSH、LH、FSH/LH比较 2组治疗前比较，无明显差异（P>0.05）。治疗后，试验组FSH、FSH/LH 降低，差异有统计学意义（P<0.01）；对照组治疗前后FSH有统计学差异P<0.05），FSH/LH无统计学差异（P>0.05），试验组优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 2组FSH、LH、FSH/LH比较

2.3 2 组E2结果比较 2组治疗前比较，无明显差异（P>0.05）。治疗后组内比较，差异均有统计学意义（P<0.01）；组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

表3 2组E2结果比较

2.4 2 组卵巢参数AFC、卵巢体积OV比较 2组治疗前比较，无明显差异（P>0.05）。治疗后，试验组AFC、OV比较，差异有统计学意义（P<0.01）；对照组治疗前后无统计学差异（P>0.05）；组间比较，2组OV差异无统计学意义（P>0.05），AFC差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表4 2组卵巢参数AFC、卵巢体积OV比较

讨 论

卵巢属女性性腺，产生和排出卵细胞，分泌性激素，对女性的生殖健康乃至身心健康意义重大，近10年随着二胎政策的开放，因DOR导致的生育能力下降越来越凸显，目前对DOR的研究已成为国内外医学热点。若不及早改善DOR，会很快发展为不可逆的卵巢早衰，有研究表明从DOR直至卵巢衰竭时间为1～6年[10]。故及早发现早治疗可有效预防卵巢早衰。

目前西医对DOR的研究越来越多，多采用的方法有：激素替代（HRT）、促排卵、免疫制剂、生长激素、体外受精联合胚胎移植技术（IVF）前及过程中补充DHEA[11，12]等方法来提高卵巢储备功能，发现短期内可改善卵巢窦卵泡数，但无法改善卵子的质量，且停药后病情反复，后期副作用大，有发生子宫内膜癌、乳腺癌、肝肾功能损害等风险，患者越来越难以接受。DOR已成为世界范围生殖健康领域研究的难点，国内外医家学者已进行了深入的研究，但目前其发病机制和治疗方法尚不明确，而中医对DOR治疗具有确切的优势和疗效[13]。

中医学中并无卵巢储备功能下降的论述，现代医家根据临床表现将其归为“月经过少”“月经后期”“闭经”“年未老而经水断”“不孕”等病中。月经按时来潮，系周期性阴阳消长、气血盈亏，使胞宫周期性藏泻，故现代很多医家对月经病的治疗提出中药调周序贯疗法，顺应月经周期中不同时期的生理特点潜方用药[14-15]。国医大师夏桂成教授首创补肾调周法及心-肾-子宫生殖轴理论，以补肾贯穿始终，治疗妇科诸多疾病如排卵障碍性不孕、多囊卵巢综合征等疗效显著。我们以此理论为基础，重点强调心的重要性，重在宁心安神，宁心贯穿始终，心肾同治序贯治疗，同时指导患者心情调适，对DOR取得了满意疗效。随着现代社会不断发展进步，女性在家庭、工作上都承受着越来越大的精神、心理压力，反馈性引起下丘脑-垂体-卵巢轴功能紊乱，引起卵巢储备功能下降[16]。现代各种因素如社会压力、熬夜、焦虑等导致心火偏亢，下灼肾阴，心肾不交，致使“心-肾-子宫轴”紊乱，故心不宁则肾不实，心静才能有助于肾阴癸水提高，故有“欲补肾者先宁心，心宁则肾自实”之说[17]。刘玉兰[18]、吕晶武[19]等认为，心肾不交是DOR的主要病机之一，心肾相交，水火既济，生殖轴才能发挥正常的调节功能。

本研究采用随机对照方法中西医比较治疗DOR，研究组患者治疗后的FSH、FSH/LH值均低于对照组，窦卵泡数均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），2组E2水平相当。研究组患者的治疗总有效率为98%，显著高于对照组的46%，差异有统计学意义（P<0.01），提示心肾合治序贯疗法能有效提高E2含量，降低FSH及FSH/LH比值，恢复正常月经，且能有效提高窦卵泡数。实验研究表明：滋阴补肾方能通过调节TGF-pl/Smads信号通路，上调DOR大鼠卵巢TGF-PIR表达，升高Smad2，Smad3水平，降低Smad7表达，改善DOR大鼠卵巢储备功能[20]。现代药理研究表明，补肾中药可有效提高卵巢对促性腺激素的反应性及性激素受体的含量[21]，且有类雌激素作用，提高卵巢低雌激素水平，改善机体免疫功能，促进卵泡发育成熟[22-23]。药理研究表明柏子仁等宁心安神中药可以改善卵巢、子宫的血液循环[24]。

综上所述，心肾合治序贯疗法在改善卵巢储备功能上有明显的优势，其机制可能是显著提高雌激素水平，调节垂体促性腺激素水平有关，且中药具有副作用小、各人体质，辨证论治，临诊用药，灵活多变等特点，可促进女性生理及生殖健康，提高女性生活质量。值得临床推广应用。