经颅磁刺激对阿尔茨海默病患者认知功能及伴痴呆的行为精神症状疗效的meta分析

王 毅，程 诚，沈红艳，高红艳，戴悦宁，易正辉

1.上海市嘉定区精神卫生中心精神科，上海 201806；2.上海中医药大学岳阳临床医学院中西医临床医学，上海 201203；3.上海交通大学医学院附属精神卫生中心精神科，上海 200030

阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）是一种慢性退行性神经系统变性疾病，起病隐匿，进行性加重，早期以记忆障碍为主要临床表现。90%的AD患者伴有痴呆的行为精神症状（behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD）［1］，主要包括幻觉、妄想、异常行为及情绪改变等，治疗起来比较复杂，一般以药物治疗（包括抗痴呆药物、第二代抗精神病药物、抗抑郁药物等）为基础，辅以非药物治疗。经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）是一种神经调控技术，高频TMS（>1 Hz）可以增加脑皮质兴奋性，低频TMS（≤1 Hz）则抑制脑皮质兴奋性。TMS是目前比较热门的非药物治疗技术，不同频率的TMS对AD患者的疗效及安全性尚存在争议。研究［2-3］显示，TMS频率的高低会影响疗效，频率越高，疗效越好。也有研究［4］发现，并不是频率越高越好，频率为5 Hz时作用最强，安全性较高。而Santos等［5］研究发现，TMS在“命名任务”上与伪刺激的疗效差异无统计学的意义，提示TMS在这一认知领域可能无效。鉴于此，有必要开展一项系统评价，评估TMS对AD患者认知功能及BPSD的疗效，以便了解TMS是否值得在治疗AD患者的临床工作中推广和使用。

1 资料与方法

1.1 检索策略

本研究检索了中国知网（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、万方、维普（VIP）、中国生物医学文献数据库（Chinese Biomedical Literature Database，CBM）、PubMed、Embase、The Cochrane Library、中国及美国临床试验注册中心9个数据库。检索时间为建库至2019年11月2日的所有文献。英文检索以“Alzheimer′s disease”“transcranial magnetic stimulation”和“randomize controlled trial”为主题词进行检索，并检索自由词；中文检索以“阿尔茨海默病”“经颅磁刺激”“随机对照试验”为主题词进行检索。

1.2 纳入标准和排除标准

纳入标准：①研究类型：随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），单盲、双盲或非盲均可。②研究对象：AD患者，采用《中国精神障碍分类与诊断标准第3版》（Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disorder-3，CCMD-3）、《国际疾病及有关健康问题分类第10版》（International Classification of Diseases-10，ICD-10）、《精神障碍诊断与统计手册（第4版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth Edition，DSM-Ⅳ）或美国国立神经病语言障碍卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾病学会（National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer′s Disease and Related Disorders Association，NINCDS-ADRDA）的诊断标准。③干预措施：试验组为TMS，对照组为伪/假刺激或无刺激。④结局指标：主要结局指标为TMS对AD患者认知功能的改善程度，次要结局指标为TMS对AD患者BPSD的改善程度。

排除标准：①非RCT。②英文及中文以外的语言。③研究对象为血管性痴呆、帕金森痴呆、路易体痴呆、额颞叶痴呆等神经认知障碍性疾病。

1.3 文献质量评价与资料提取

按照Cochrane系统评价手册5.1.0中RCT质量评价方法，对纳入的文献进行方法学质量评价，主要包括以下6个方面：随机方法、分配隐藏、盲法和结果评价、数据的完整性、选择性报告以及其他偏倚风险。评价结果分为高偏倚风险、低偏倚风险或不清楚风险。本研究由2位研究者独立提取和录入资料，制定“文献信息提取表”，相互核对。资料提取内容包括原始研究的基本信息、患者特征、干预措施、刺激部位、治疗次数、评价方法等，遇到意见不一致时请第3位高年资者裁决。

1.4 统计学分析

使用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件对提取的数据进行meta分析。对连续型变量使用标准化均数差（standardized mean difference，SMD）为效应值，区间估计使用95%置信区间（confidence interval，CI）。采用Q检验和I2法来识别研究间是否具有异质性。当P<0.1或I2>50%时，提示各研究之间存在统计学异质性，应用敏感性分析、亚组分析确定异质性来源，并寻找异质性原因。确实找不到异质性原因且差异又在可接受范围内的，可选择随机效应模型，否则选择固定效应模型。

1.5 证据质量评级

使用Gradeprofile 3.2.2软件对结果进行证据质量等级评价，主要从以下5个因素评价：研究的局限性、研究结果不一致、间接性、结果不精确和报告有偏倚。将证据质量分为高质量（进一步研究也不可能改变疗效评估结果的可信度）、中等质量（进一步研究很可能影响该疗效评估结果的可信度，且可能改变该评估结果）、低质量（进一步研究极有可能影响该疗效评估结果的可信度，且该评估结果很可能改变）和极低质量（任何疗效评估结果都很不确定）4个等级，来观察研究结果的可靠性和准确性。

2 结果

2.1 检索结果

本研究共检索出相关文献313篇，经去重，排除综述、系统评价、评论、动物实验等文献（剩143篇），通过阅读摘要排除研究内容不吻合或干预措施/对照措施不一致的文献（剩100篇），浏览全文，排除非RCT、实验设计不严谨或实验方法不吻合、研究未完成或提取不到数据的文献（剩25篇），排除结局指标不一致文献2篇，最终纳入meta分析文献23篇。具体过程见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow chart of literatureinclusion

2.2 纳入文献基本情况

本研究共纳入23篇文献，共纳入患者1 477例，平均样本数为68例，文献基本情况见表1。

表1 纳入文献信息基本情况Tab 1 Basic information of theselected literatures

Continued Tab

2.3 纳入文献的质量评价

对纳入的文献进行质量评价，有9篇文献质量较高，剩下的文献均达到中度偏倚风险。如图2所示，“+”表示达标，“-”表示未达标，“？”表示文献中未描述或者不清楚此项内容。图3为纳入研究的文献偏倚各项占比总结图。

图2 纳入文献的风险偏倚表Fig 2 Risk bias tableof theincluded literatures

图3 文献的偏倚风险总结图Fig 3 Summary chart of bias risk of theincluded literatures

2.4 统计分析结果

2.4.1 TMS对AD认知功能的疗效

（1）使用ADAS-Cog评价的结果 7篇文献［2，8，10-12，22，26］被纳入，试验组167人，对照组163人。经初步分析发现，各研究间异质性较强，无法合并。经敏感性分析发现张恒等［26］的研究未通过，我们推测可能是由于频率不同导致。根据频率的高低，将各研究分为高频组（>1 Hz）和低频组（≤1 Hz）进行亚组分析，结果显示高频组研究异质性仍较大（P=0.000及I2=96%），再次进行敏感性分析发现张恒等［26］的研究仍存在显著异质性，遂予以剔除。剔除后各研究间无统计学异质性（P=0.890及I2=0%），采用固定效应模型进行分析。结果（图4）显示，高频组效应量SMD=-0.64（95%CI-0.89～-0.40，P=0.000）；低频组效应量SMD=-0.58（95%CI-1.12～-0.05，P=0.030）。Grade证据质量等级显示，高频组为极低质量，低频组为低质量（表2）。

表2 Grade证据质量等级评价表Tab 2 Quality of evidencegraded by the GRADEsystem

图4 使用ADAS-Cog评价TMS对AD患者认知功能疗效的森林图Fig 4 Forest plot:theefficacy of TMSon cognitive function of AD patientsusing ADAS-Cog

Continued Tab

（2）使用MMSE评价的结果 共纳入17篇文献［6-7，9，11-21，23-24，26］，试验组652人，对照组617人。经初步分析发现，各研究间异质性较强（I2=93%，P=0.000），敏感性分析未探测到显著影响异质性的原因，需进行亚组分析进一步探讨。根据TMS频率的高低、数值及治疗的次数进行亚组分析。

高频TMS和低频TMS的亚组分析：高频组16篇［6-7，9，11-13，15-21，23-24，26］，低频组2篇［7，18］，另有一篇文献［14］采用高低频TMS联合干预，既不属于高频组，也不属于低频组，予以剔除。各研究间存在统计学异质性（I2=92%，P=0.000）。经随机效应模型合并分析（图5）显示，高频组效应量SMD=1.30（95%CI0.76～1.85，P=0.000），低频组效应量SMD=0.25（95%CI-0.23～0.73，P=0.310），说明高频TMS能够改善AD患者的认知功能，而低频TMS无效。Grade证据质量等级显示高频组和低频组均为极低质量（表2）。

图5 使用MMSE评价高低频TMS对AD患者认知功能疗效的森林图Fig 5 Forest plot:the efficacy of high and low frequency TMS subgroups on cognitive function of AD patients using MMSE

不同频率TMS之间的亚组分析：1 Hz组2篇［7，18］、5 Hz组2篇［15，26］、10 Hz组5篇［12，16-18，20］、15 Hz组6篇［11，13，15，19，23-24］和20 Hz组3篇［6-7，9］。2篇［14，21］文献未纳入，原因是无法区分具体的刺激频率。经异质性检验存在统计学异质性（I2=93%，P=0.000），采用随机效应模型进行分析。结果（图6）显示，1 Hz组效应量SMD=0.25（95%CI-0.23～0.73，P=0.310），5 Hz组效应量SMD=3.99（95%CI0.81～7.16，P=0.010），10 Hz组效应量SMD=0.51（95%CI0.18～0.84，P=0.003），15 Hz组效应量SMD=1.38（95%CI0.59～2.16，P=0.000），20 Hz组效应量SMD=1.82（95%CI0.77～2.86，P=0.000）。Grade证据质量等级显示均为极低质量（表2）。

图6 使用MMSE评价不同频率TMS对AD患者认知功能疗效的森林图Fig 6 Forest plot:the efficacy of different frequency TMS subgroups on cognitive function of AD patients using MMSE

不同治疗次数之间的亚组分析：根据不同治疗次数分为7个亚组，经异质性检验存在统计学异质性（I2=92%，P=0.000），采用随机效应模型进行分析。结果（图7）显示，治疗次数≤5次组1篇［7］，效应量SMD=1.41（95%CI0.04～2.78，P=0.040）；治疗次数>5次且≤10次组3篇［16，20-21］，效应量SMD=0.13（95%CI-0.39～0.65，P=0.630）；治疗次数>10次且≤20次组8篇［6，11，13-14，17-19，24］，效应量SMD=0.95（95%CI0.39～1.52，P=0.000）；治疗次数>20次且≤30次组2篇［12，23］，效应量SMD=0.48（95%CI-0.69～1.66，P=0.420）；治 疗 次 数>30次 且≤40次 组1篇［17］，效 应 量SMD=0.76（95%CI0.27～1.26，P=0.002）；治疗次数>40次且≤60次组2篇［15，26］，效应量SMD=3.28（95%CI1.67～4.90，P=0.000）；治疗次数>60次且≤80次组1篇［9］，效应量SMD=1.99（95%CI1.36～2.61，P=0.000）。Grade证据质量等级显示：治疗次数≤5次组、治疗次数>30次且≤40次组和治疗次数>60次且≤80次组为低质量，其余均为极低质量（表2）。

图7 使用MMSE评价TMS不同治疗次数对AD患者认知功能疗效的森林图Fig 7 Forest plot:the efficacy of different treatment times of TMS on cognitive function of AD using MMSE

2.4.2 TMS对AD患者BPSD的疗效

（1）使用NPI评价的结果 4篇文献［4，16，25-26］被纳入，试验组180人，对照组176人。各研究间存在明显统计学异质性（I2=98%，P=0.000），采用随机效应模型。结果（图8）显示，效应量SMD=-1.95（95%CI-4.27～0.37，P=0.100），说明使用NPI评价TMS对AD患者BPSD的疗效，结果无统计学意义。Grade证据质量等级显示为极低质量（表2）。

图8 使用NPI评价TMS对AD患者BPSD疗效的森林图Fig 8 Forest plot:the efficacy of TMS on the BPSD of AD using NPI

（2）使用BEHAVE-AD量表评价的结果 6篇文献［10，13，18-19，22，26］被纳入，试验组和对照组均为280人。经初步分析发现，各研究间异质性较强，无法合并。经敏感性分析，张恒等［26］的研究影响较大，我们推测可能是由于频率不同导致。根据频率高低进行亚组分析，高频组张恒等［26］的研究仍未通过敏感性分析，予以剔除。最终，高频组5篇［10，13，18-19，22］，低频组1篇［18］，异质性检验显示存在统计学同质性（I2=46%，P=0.120），亚组分析显示（图9）高频组效应量SMD=-0.83（95%CI-1.06～-0.60，P=0.000）；低频组效应量SMD=-0.10（95%CI-0.67～0.47，P=0.730），说明使用BEHAVE-AD评价高频TMS对AD患者BPSD有疗效，而低频TMS无统计学意义。Grade证据质量等级显示，高频组结果为低质量，低频组结果为极低质量（表2）。

图9 使用BEHAVE-AD评价高低频TMS对AD患者BPSD疗效的森林图Fig 9 Forest plot:the efficacy of high and low frequency TMS on the BPSD of AD using BEHAVE-AD

3 讨论

本研究系统评价了TMS对AD患者认知功能和BPSD的疗效，纳入了23篇文献，共1 477例研究对象。结果显示，TMS能够改善AD患者的认知功能；无论是使用ADAS-Cog还是MMSE评价，均显示出高频TMS优于低频TMS，与另外一篇meta分析［27］结果相类似。在BPSD方面，使用NPI评价时，TMS组与对照组疗效差异无统计学意义；而使用BEHAVE-AD评价时发现，高频TMS能够改善AD患者的BPSD，这与程健等［28］的一项meta分析结果有所不同，他们的研究结果显示，使用NPI评价时，TMS组与对照组疗效差异有统计学意义。这可能与量表自身特点有关：NPI所评估的症状种类有限，难以全面了解AD患者的BPSD；而BEHAVE-AD评估比较全面。另外，还可能与纳入研究的文献数量、质量等有关。我们构建的研究结果证据质量表发现，它们的证据质量都很低，这表明它们的效应量存在不确定性，结果欠可靠。目前关于TMS治疗AD的具体机制仍未完全阐明，文献［29］认为TMS通过改变大脑皮层的脑血流量，增加脑组织的新陈代谢以及改变突触传递等机制发挥改善AD患者的认知功能；TMS通过调节脑内5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）和N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-Daspartate，NMDA）神经递质及受体等机制，改善AD患者的BPSD［16］。

本研究所纳入的AD人群病情跨度较大，包含轻到重度，绝大多数人群为轻中度患者，重度患者人数较少，应该考虑到病情严重程度所带来的结果不可靠性。根据最初的研究设计，我们并没有对脱落率、不良反应进行分析，而在临床实践中这些与疗效密切相关，这也是本研究的一个不足之处，结果可能会误导临床实践。本次纳入的研究均为已发表的文献，而那些可能出现阴性结果，并未发表的文献，尚不能够获得。

综上所述，TMS能够改善AD患者的认知功能，且改善程度高频要优于低频，但是证据质量等级为极低或低质量；而对AD患者的BPSD是否有效尚需进一步的研究。未来应纳入更多高质量的临床多中心RCT来评价TMS对AD的疗效和安全性，为临床实践提供指导。

参·考·文·献

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