75岁以上老年冠心病患者PCI后双联抗血小板治疗疗效、安全性及预后研究

关泽勇，杨彦立，刘华长，薛增明

临床上药物洗脱支架（DES）应用较为广泛，与裸金属支架（BMS）相比，DES减少了支架内再狭窄和靶病变血运重建的发生率[1]。自从2007年美国心脏病学会（ACC）、美国心脏协会（AHA）与心血管造影与介入治疗协会（SCAI）三大协会联合更新经皮冠状动脉介入术（PCI）临床指南[2]，建议使用阿司匹林和噻吩并吡啶类药物的双联抗血小板治疗（DAPT），且理想情况是在DES植入后的12个月内。而较长时间的DAPT与出血风险增加相关，例如胃肠道出血和颅内出血，患者可能会因为不能进行介入检查、牙科检查或其他各种外科手术而降低生活质量[3]。特别是年龄＞75岁的高龄患者，既是血栓形成的高危人群，又是出血高风险人群，因此平衡缺血、出血风险是一个亟待解决的问题[4,5]。因此，本试验以年龄75岁以上的高龄冠状动脉（冠脉）内支架植入术后患者为研究对象，比较不同DAPT策略的安全性及临床疗效。

1 材料与方法

1.1 研究对象纳入2014年2月至2018年10月因心绞痛、心电图改变、心肌梗塞等原因至我院行冠脉造影的老年（年龄≥75岁）患者。纳入标准：冠脉造影显示冠脉狭窄超过70%，或＞50%且有心肌缺血的客观临床证据；成功完成PCI手术；首次支架植入术；年龄≥75岁；知情并自愿签署手术同意书。排除标准：出血疾病患者，如血友病、特发性血小板减少性紫癜等；近期消化道溃疡出血未完全治愈者；合并房颤需长期服用抗凝药物患者；严重肝肾功能障碍者；既往行冠脉支架植入术或冠脉搭桥手术患者；未接受随访或随访资料不全患者。选取符合上述标准患者300例，年龄75～83（77.35±3.17）岁，合并糖尿病103例，高血压191例，将其随机分为DAPT 3月组（观察组）159例和DAPT 12月组（对照组）141例（表1）。两组间人口特征资料：性别（χ2=2.525，P=0.112）、年龄（t=1.518，P=0.130），既往糖尿病史（χ2=0.345，P=0.557）、高血压史（χ2=0.604，P=0.437）、血脂异常（χ2=0.024，P=0.875）等均无统计学差异。冠脉造影共发现376处管径阻塞超过50%的病变，具有手术指征，取得知情同意后成功完成PCI手术。该试验通过当地医学伦理委员会审查。

1.2 PCI和抗血小板治疗所有患者入组后如果未曾接受口服抗血小板药治疗，则在PCI之前应给予阿司匹林和氯吡格雷各300 mg的负荷剂量。PCI期间进行常规抗凝治疗。所有接受冠脉支架植入的病变均按照中国冠脉介入协会公布的临床指南进行评估，存在明确的手术指征，手术均采用标准的介入操作进行。所有患者均选用第二代DES支架，DES植入后长期服用阿司匹林（100 mg/d），观察组在DES植入后3个月内服用氯吡格雷（75 mg/d），3月后停用，改用阿司匹林单药治疗，而其他患者则在DES植入术后继续DAPT 12个月（对照组）。用药说明：阿司匹林肠溶片（商品名：拜阿司匹林，拜耳制药有限公司，100 mg/片，J20130078）；氯吡格雷（商品名：波立维，赛诺菲制药有限公司，75 mg/片，J20080090）。

1.3 观察指标

1.3.1随访与复查在DES植入后的第1、3、8和12个月，通过门诊医疗检查或通过电话进行临床随访。在随访时评估药物的依从性和出血事件。DES植入术后10个月内对患者进行冠脉造影。基于在DES植入前、后和之后10个月获得的冠脉血管造影照片进行定量分析。血管直径参考值（RVD），最小管腔直径（MLD）和病变长度由5年以上的血管造影师进行测量。

1.3.2 终点事件主要终点事件主要不良心血管事件（MACE，心血管原因死亡、心肌梗死、支架再狭窄、脑血管意外、靶病变血管血运重建）。心肌梗死被定义为存在临床症状且肌酸激酶MB和肌钙蛋白T等生物标志物超过参考值上限，围手术期心肌梗死不包括于其中。支架再狭窄定义为支架内管腔直径减少≥50%。靶病变血管血运重建定义为针对目标病变和血管的非计划再次PCI手术或冠状动脉旁路移植术。靶病变为支架植入近端和远端各5 mm之间[3]。

1.3.3 对DAPT治疗安全性评价DAPT主要并发症为出血事件，其定义基于BARC心血管临床试验出血定义标准化专家共识，包括：2型：需内科干预或住院治疗的活动性出血。3a型：明显出血导致血红蛋白下降30～50 g/L，急需输血纠正的出血；3b型：明显出血导致血红蛋白下降≥50 g/L，引起严重的低血压，需要静脉予以血管活性药物或外科手术干预的出血；3c型：导致症状性颅内出血（除外微量出血、出血性转化）；经尸检、影像学检查、腰椎穿刺证实的亚型；损害视力的出血[6]。

1.4 统计分析所有数据均采用SPSS 13.0统计学软件分析，计量资料采用均数±标准差（）表示，两组间均数的比较采用t检验，计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。Kaplan-Meier曲线用于评估两组间主要终点事件随时间的发生率，对数秩检验用于比较DAPT持续时间组之间的差异。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者PCI前及手术资料间的差异两组患者中稳定性心绞痛和急性冠脉综合征所占比例无统计学差异（P=0.724），术前左室射血分数无明显差异（P=0.626）。两组患者支架植入个数（P=0.172），支架植入部位（P=0.432），平均植入支架长度（P=0.267）等PCI手术资料无明显统计学差异（表1）。

表1 两组间一般资料及手术资料对比

2.2 两组间PCI后短期效果对比PCI术中观察病变处冠脉参考直径分别为（2.66±0.69）mm（DAPT 3个月组），（2.69±0.71）mm（DAPT 12个月组），两组间无统计学差异（P=0.312）。术前狭窄程度分别为：（74.31±15.72）mm（DAPT 3个月组），（72.15±14.90）mm（DAPT 12个月组），两组间未见统计学差异（P=0.210）。术后10个内月复查冠脉造影，两组患者最小直径均较术前显著改善，而组间差异无统计学意义（P=0.236），分别为：（2.23±0.52）mm（DAPT 3个月组），（2.30±0.57）mm（DAPT 12个月组）。支架再狭窄30%（P=0.114）、50% （P=0.210）的几率在两者间无统计学差异（图1）。

图1 两组间PCI术后冠脉狭窄情况

2.3 两组患者随访期间出血事件的发生率差异按BARC出血分型：两组1-2型分别为30例（DAPT 3月组），41例（DAPT 12月组），DAPT 12月组出血发生率明显较高（18.87%vs. 29.08%，P=0.038）。而3型以上的大出血在两组间无统计学差异（P=0.136）。在DAPT 3月组随访期间1例患者出现上消化道出血，在DAPT 12月组中随访期间3例出现消化道出血，1例出现鼻腔出血于耳鼻喉科手术止血（表2）。

表2 DAPT 3个月组和12个月组主要终点事件的发生率

2.4 两组终点事件发生率对比两组间所有终点事件总发生率（心源性死亡、心肌梗死、脑卒中、靶血管血运重建、出血事件）的Kaplan-Meier曲线（图2）：DAPT 12月组所有终点的总发生率高于3月组（P=0.029）。而MACE（10.69%vs. 11.11%，P=0.907）；心源性死亡（0%vs.0.71%，P=0.287），心肌梗死（1.89%vs. 1.42%，P=0.752），靶病变血运重建（8.81%vs. 9.93%，P=0.738）的发生率在两者间无统计学差异。

图2 所有终点事件（心源性死亡、心梗、卒中、靶血运重建、出血事件）的Kaplan-Meier曲线

3 讨论

冠心病患者PCI后虽可暂时缓解冠脉狭窄，但并不能逆转血栓形成的机制：PCI手术过程易造成患者动脉内皮损伤及粥样硬化斑块破裂[6,7]。植入支架作为异物，与血液相容性欠佳。这些因素激活血小板活化因子，增加术后短期内血栓形成几率，易造成血栓，形成术后血管再堵塞[8,9]。PCI后DAPT已成为共识，但冠心病DES植入后DAPT使用的方式、疗程尚存在争议[8,10]。而高龄冠心病患者作为一类特殊群体，具有缺血和出血双重高危风险，被多数研究排除在外[11]。可见对于高龄患者PCI后的DAPT的研究具有重要的临床意义。

本研究表明，DES植入后3个月从DAPT改为阿司匹林单药抗血小板治疗与支架再狭窄或MACE发生率增加无关，但与轻度出血发生率降低有关。DES植入后DAPT的最佳持续用药时间尚未完全确定。临床研究表明[12,13]，DES植入后长期口服氯吡格雷可降低心血管并发症的风险（如心脏死亡和心肌梗死）。而其他临床研究显示[14,15]，持续6个月或更长时间的DAPT无明显临床收益，多数研究也并未证明持续DAPT对无症状患者有临床受益。也有研究通过流式细胞术检测血小板表面的特异性荧光信号，证实了PCI手术对患者血小板具有激活作用，术后两周内DAPT抗血小板聚集作用强于单药组，而对于远期效果差异未做研究[16,17]。

DAPT可能是出血事件的危险因素。在一项持续2年的DAPT研究中，观察组引起血液动力学破坏的大出血发生率为1.7%。应注意的是，亚洲人被认为具有颅内出血的高风险[18]，DAPT疗程中大出血的发生率高于在同一时间段内可能发生的冠脉血管再堵塞发生率[19]。一项对接受持续DAPT的患者进行的前瞻性多中心观察性研究显示[20,21]，颅内出血的年发病率为0.6%，出血事件的年平均发生率为16.6%。因此，DAPT被认为是出血事件的独立危险因素。另一方面，PCI后5年随访显示26%的患者接受了非心脏手术。另一项研究显示，6.3%的患者接受了非心脏手术，要求在佐他莫司药物洗脱支架植入后1年内停用DAPT。如果在DES植入后早期将DAPT改为阿司匹林单一疗法，则可降低其他手术围术期出血事件的风险，从而改善患者的生活质量。先前研究提供了有关与DAPT相关的出血事件发生率的有价值的证据，但DES植入后尽早从DAPT转换为阿司匹林单一疗法的安全性和临床实践方面的信息有限，正在进行一项前瞻性研究，以评估DES植入后短时间内停用氯吡格雷的安全性。我们猜测DES后DAPT持续时间的缩短应与接受PCI的患者的生活质量更好相关。

普遍认为DES植入后早期从DAPT转换为阿司匹林单药疗法可能会增加支架内血栓形成的风险。相关报道称DES植入后3个月停用DAPT与支架内血栓形成发生率增加无关，其他相关性观察研究也均未能证实支架内血栓形成与DAPT持续时间之间的相关性[22]。本研究中，我们的数据也表明DES植入后3个月的DAPT与12个月的DAPT相比与支架内血栓堵塞的风险无关。另一方面，DAPT的持续时间短可能会增加支架内再狭窄的风险，因为粘附在支架上的血小板可能会释放趋化因子和增殖因子，从而增强血管平滑肌细胞的迁移和增殖[23,24]。本研究应用的新一代DES具有良好的产品特性，植入后可迅速向周围组织释放一种抗增殖药物，从而降低内皮细胞的迁移和增殖。因此本研究中两组患者在植入后10个月的冠脉造影随访中发现两组间冠脉狭窄百分比无统计学差异。此外，两组间MACE的发生率也没有差异。因此，我们的研究为缩短DAPT疗程提供了有用的临床资料。

综上所述，3个月的DAPT组临床终点事件和MACE总发生率与12个月的DAPT组相当。3个月DAPT组的轻度出血事件发生率明显低于12个月DAPT组。本研究表明，冠心病患者DES植入后3个月可以安全终止DAPT，改为阿司匹林单药抗血小板治疗。