肝移植术后感染相关危险因素的研究进展

赵 云， 赵礼金

遵义医科大学附属医院 肝胆胰外科， 贵州 遵义 563000

肝移植术现已作为治疗急性或慢性肝衰竭、原发或继发性肝肿瘤以及罕见代谢性肝病的最佳选择。全球首例人体肝移植术由美国匹兹堡大学Thomas Starzl教授于1963年成功实施，随着外科技术手段的日臻成熟、新型免疫抑制剂的不断研发以及围手术期护理经验的长久积累，肝移植的禁忌范围不断缩小，肝移植术后受体存活率也稳步提高，现术后5年生存率可达60%～80%[1-2]。尽管如此，在多方面因素的影响下，术后感染仍然是肝移植失败的主要原因，并且在所有的器官移植中，肝移植的术后感染发生率最高[3-4]。有关资料[5]显示，感染不仅是造成肝移植患者死亡的重要原因，也是患者再住院的主要原因，这不仅对患者及其家人造成巨大痛苦，也为国家带来不少财政负担。因此，临床医师对术后感染应予以足够的重视。本综述将从供体相关因素、受体相关因素及其他因素等方面，拟对近年来肝移植术后感染的相关危险因素研究作一总结，为临床上有效防治肝移植术后感染提供理论依据。

1 供体相关因素

肝移植供体可分为公民逝世后器官捐献和活体供体，我国鉴于对脑死亡法律支持框架的缺位，故主要以公民逝世后器官捐献为主，即心脏死亡后器官捐献，而这些供体原发病大多为严重创伤或脑血管意外等，起初往往处于昏迷状态，这无疑增加了误吸及肺部感染的风险，同时，严重的脑外伤会继发引起细胞免疫系统严重损伤、血流动力学不稳定以及肠道菌群移位，更易导致感染，且此类供体通常ICU的住院时间较长，进行的有创操作较多，据林建文等[6]研究发现，此类供体捐献前的感染率超过了30%，且供体捐献前感染和开放性外伤史是肝移植术后受体发生细菌感染、真菌感染的危险因素。因此，对于这种潜在的供体而言，密切的感染状态监控和适当的抗感染治疗显得尤为重要，此外，还应尽可能减少有创操作。Altman等[7]通过全基因组测序证实耐甲氧西林金黄色葡萄球菌可以通过尸体供肝传播，尽管该受体的感染是从1例耐甲氧西林金黄色葡萄球菌心内膜炎和菌血症的已故供体中获得的。通过查阅文献[8]得知，脑死亡患者体内的TNF浓度明显高于正常范围，其器官免疫损害的发生风险骤增，进一步导致肝脏、肾脏等外周器官损伤，从而增加了受体感染的风险。邵文雨等[9]研究显示，供体Alb水平低下及TBil水平升高是肝移植受体术后感染的危险因素，并认为Alb是术后感染的独立保护因素。然而，该团队的另一项研究[10]并未支持这一观点。供体年龄是否与肝移植术后感染有关，目前尚存争议，但最近有国外学者[11]发现，供体与受体年龄相差大于10岁是手术部位感染的危险因素。此外，高龄供体也被证明与术后巨细胞病毒感染有关[12]。供肝的类型方面，相关研究[13]发现左叶和S2单节段移植是发生腹腔内感染的重要危险因素。

2 受体术前相关因素

2.1 年龄、性别、BMI 儿童免疫系统尚未完全发育成熟，而中老年人群的自身免疫力随着年龄的进一步增长而逐渐下降，因此此类受体是易感人群，术后易发生感染，受体年龄已被证明与肝移植术后感染有关。例如，在对儿童肝移植的研究[14]中发现，受体年龄<1岁是术后早期血流感染的独立危险因素，而在成人肝移植中，受体年龄>45岁是术后感染的独立危险因素。此外，Kim等[15]的研究结果显示，受体年龄>55岁是菌血症的危险因素；Pirat等[16]发现当受体年龄>60岁时，相比于60岁以下患者，其术后发生感染的概率将增加2.4倍。

对于受体性别并没有过多关注，但最近一篇共纳入17项研究的荟萃分析[17]发现，受体性别是肝移植术后发生血流感染的危险因素。近年也有文献[18]显示，女性受体肝移植术后巨细胞病毒、单纯疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒感染的发病率略高于男性(54.7% vs 45.3%)。另外，在成人肝移植术中，较高的BMI也大大增加了术后早期尿路感染和巨细胞病毒感染的风险[19]。

2.2 MELD评分和Child-Pugh评分 近年来，等待肝移植患者日益增加与供肝匮乏之间的矛盾日益凸显，为合理分配肝源，即出现了目前最为广泛认可和应用的两项病情评价系统：MELD评分和Child-Pugh评分。研究显示，评分高低与肝移植术后感染有一定关联。例如，据韩国学者[20]报道，术前高MELD评分是术后感染的相关因素，并建议为防止手术后感染，应在合适的时间进行手术。另外，意大利肝脏学会报告的肝移植术后感染的危险因素中就包括了MELD评分>30分[21]，更有相关文献[22]显示，MELD评分20～30分者，其术后发生真菌感染的相对风险约增加2倍；若>30分者，这一比例则上升至4倍以上。MELD评分>30分亦是巨细胞病毒感染的独立危险因素[23]。此外，日本的一项研究[24]表明Child-Pugh C级是移植后菌血症的独立危险因素。

2.3 受体原发疾病、潜在的并发症 杭州标准的提出，让我国更多等待肝移植的患者看到了移植的曙光。就我国肝移植情况而言，肝癌患者占据主体部分，而对于癌性疾病，患者常表现出消瘦、营养不良等恶病质的表现，营养不良、术前低体质量是肝移植术后感染的相关危险因素。另外，等待肝移植的患者往往合并有一些潜在的病症。移植前感染，尤其是移植前两周的肺炎被认为是肝移植术后早期感染的独立危险因素[25]。杨春华等[26]研究发现，术前合并高血糖患者发生肝移植术后感染的比例高于血糖正常者(9.6% vs 2.8%)，提示术前合并糖尿病与术后真菌感染关系密切。另外，术前慢性阻塞性肺疾病、脑病也与肝移植术后感染显著相关[27]。除此之外，在成人活体肝移植患者中，以病毒性肝炎等感染性疾病为原发疾病的患者相较于以肝癌为原发疾病的患者，其肝移植术后发生感染的可能性更大[28]，这一结果在一定程度上可为临床工作者术后管理不同情况的患者提供一些帮助。

2.4 术前生化指标 目前，不少术前生化指标被证明与肝移植术后感染相关。如术前C反应蛋白、降钙素原(PCT)水平被证明与肝移植术后真菌或细菌感染关系密切，术前血清PCT>0.5 ng/ml与移植后早期脓毒症的发生率相关[29-30]，两者是较为熟知的与术后感染相关的危险因素。在活体肝移植中，受体术前血红蛋白<90 g/L是术后发生腹腔感染的独立危险因素[31]，因此可通过安全有效的方法在术前纠正血红蛋白水平，以防止相关感染的发生。在儿童活体肝移植中，术前1-25(OH)2D3缺乏被证明与术后早期肺部感染风险独立相关[32]。此外，术前低钠血症也是成人肝移植术后发生细菌感染的独立危险因素[2]。Fallet等[33]对受体术前铁代谢相关参数进行研究后，发现转铁蛋白饱和度>75%与术后感染相关死亡率有显著关系，提示肝移植术前积极管理铁缺乏症可有效改善预后，同时这也是首个描述缺铁对肝移植术后感染影响的研究，今后仍需要大量的临床证据验证。

2.5 基因多态性 随着科学的深入研究，研究者们发现部分基因与肝移植术后感染相关联。补体激活的肝源凝集素途径是先天免疫的效应子，然而基因的多态性决定功能的活性。研究[34]发现，甘露糖结合凝集素2、血浆纤维胶凝蛋白、甘露聚糖结合凝集素丝氨酸肽酶2基因的单核苷酸多态性可使感染风险增加2倍。先天免疫遗传多态性还与特定的感染有关，先天免疫系统对微生物的早期识别是通过Toll样受体(TLR)完成的，其单核苷酸多态性与移植后感染有关。例如，TLR-2和Arg753Gln多态性被证明与革兰阳性细菌的感染相关[35-36]；TLR-4与巨细胞病毒感染率的增加相关[37]；TLR-7、TLR-8的多态性是HCV感染的危险因素[38]。

3 受体术中相关因素

3.1 手术类型及术中吻合方式 研究发现，肝移植的手术类型不同或术中吻合方式不同，术后发生感染的风险也不一样。例如，通过对活体肝移植和尸体肝移植的对比发现，在活体肝移植中，移植物切割面的胆漏随后可造成胆瘤的形成，有二次感染的风险，且活体肝移植在技术上更具挑战性，胆道并发症的发生率更高[39]。由于肝内胆管和肠腔之间的开放连接，可导致细菌上行迁移继而引起相关感染的发生，因此，Roux-en-Y吻合术术后细菌感染的发生也较为常见，同时，研究[40]发现Roux-en-Y吻合术亦是术后真菌感染的独立危险因素。

3.2 手术持续时间 肝移植手术持续时间的延长将进一步导致手术部位损伤加重、腹腔持续开放时间长，使得感染的风险增加。在儿童肝移植中，手术时长>12 h是术后发生迟发性胆道感染的危险因素；成人肝移植中，手术时长>8 h是发生侵袭性真菌感染的危险因素[41]，>14 h是术后细菌感染的独立危险因素，且手术时间每增加1 h，术后感染率增加20%[42-43]。但这一情况可以通过提高术者的手术技能得以改善。

3.3 术中液体出入的管理 肝移植手术过程中的出血主要与手术创伤及受体原发疾病相关，加之移植前患者一般情况较差，如凝血功能异常等情况，从而造成术中出血量增加，同时术中输血量也随之增加。术中失血量和输血量的增加是术后血流感染的危险因素[23]，术中失血量>10 L与术后肺部感染有关[44]，术中输血量超过2 U是手术部位感染的相关危险因素[45]。另外，Park等[46]通过对比肝移植术后患者是否感染，发现感染组术中每小时补液量大于非感染组(P=0.012)，认为术中每小时输液量与术后早期菌血症有关。因此，移植术中对于液体的管理应当予以一定的重视。

3.4 热、冷缺血时间 鞠卫强等[47]发现，热缺血时间≤10 min的供肝能够耐受12 h的冷保存损伤，若超过此时限，术后感染的发生率将显著升高，并且还与供肝存活率和受体生存率降低有关。冷缺血时间延长与巨细胞病毒感染[48]、鲍曼不动杆菌感染[49]相关，进一步研究[45]证明，冷缺血时间>400 min是术后发生手术部位感染的危险因素。此外，Aktas等[50]认为，冷缺血时间延长虽然没有增加围手术期的死亡率，但它可以增加再手术率和远程感染率，并延长ICU住院时间。由我国移植专家何晓顺教授首创的“不中断血流”器官移植术目前已经成功应用于肝脏移植，不少学者认为该项技术将促使器官移植进入“热移植”时代，同时其对于提高肝移植术成功率和降低术后感染等并发症的发生率有着重大意义。

4 受体术后相关因素

4.1 术后并发症 肝移植术后胆道并发症、腹腔出血、移植后糖尿病等均属于肝移植术后并发症。研究[51]显示，肝移植术后发生胆道并发症的患者术后感染的风险远大于未发生胆道并发症的患者(55% vs 15%)，被认为是术后感染的危险因素之一。邰强等[52]发现，肠球菌血流感染会增加肝移植术后的死亡率，而胆道并发症与肠球菌血流感染密切相关。一项回顾性研究[31]发现，术后72 h内腹腔出血量>400 ml是肝癌肝移植患者术后腹腔感染的独立危险因素。移植后糖尿病是一种日益公认的实体器官移植并发症，在肝移植患者中发病率高达30%。Soyama等[53]通过研究发现，术后细菌感染与移植后糖尿病相关，并且证明通过人工内分泌胰腺使围手术期血糖水平得到稳定控制后，肝移植术后患者感染的发生率降低，而未应用人工内分泌胰腺是移植后细菌感染的独立危险因素。进一步研究[53]发现，术后96 h内血糖>175 mg/dl者，其发生术后感染的风险将增加3倍以上。

4.2 侵入性操作或治疗 对于大部分肝移植术后患者而言，术后常见侵入性管道包括气管插管、鼻导管、各种腹腔引流管、尿管等。传统观念认为，移植后需要长时间的机械通气来减轻患者的应激反应，但相关研究[54]发现，肝移植术后的肺部感染与术后机械通气时间延长有关，机械通气时间≥2 d与术后早期细菌感染有关，并导致住院时间延长，而住院时间≥9.5 d是术后早期感染的独立危险因素，如此恶性循环进一步增加了患者术后感染的发生率，影响患者预后[55]。在儿童肝移植中，机械通气时间>8 d是感染的主要危险因素之一[56]。另外，机械通气时间是术后肺炎发生和手术部位感染的独立危险因素[57]，鼻导管留置被认为是肝移植术后患者住院期间艰难梭菌感染的独立危险因素[58]。腹腔引流管留置时间延长及尿管留置也是术后感染的危险因素[55]。

4.3 术后生化指标 日本学者Yoshizumi等[42]对活体肝移植术后患者体内的丙种球蛋白水平进行了为期3个月的研究，发现移植后7 d内低丙种球蛋白血症(肝移植术后7 d内至少有1个IgG亚类水平<650 mg/dl)是发生移植后细菌感染和脓毒症的独立危险因素。Afshari等[59]研究显示，在巨细胞病毒激活的肝移植受体中，IL-21、IL-23A、IL-27A等细胞因子的表达水平显著增高，提示这些因子对于术后巨细胞病毒再激活感染具有抗病毒及预警作用。肝移植术后患者体内维生素D缺乏可能也与移植后感染存在某种关联，Zhou等[60]在研究中发现，术后补充维生素D的患者其发生急性排斥反应以及细菌和真菌感染的发生率均降低，此结果提示术后补充维生素D可能会减少术后感染的发生。除此之外，相关研究[61]还发现，肝移植后第1年低丙种球蛋白血症的发生率为16%，而严重的低丙种球蛋白血症显著增加了巨细胞病毒、真菌和呼吸道感染的风险，并与1年内全因死亡率有关。

4.4 ICU住院时长、术后营养支持 ICU具有患者病情较重、多重耐药菌多、重症感染患者多等特点，而肝移植术后患者大多需要于ICU密切观察治疗，再加上ICU内的环境因素，容易引起交叉感染。且停留时间越长，感染的风险越高，特别是细菌感染。有学者[3]发现，术后ICU停留时间超过9 d，是术后细菌感染的独立危险因素。由于肝移植术后患者的自身条件和手术特点，术后营养支持不可或缺。研究[62]发现，术后全胃肠外营养也是术后真菌感染的危险因素，而早期肠内营养可降低术后患者感染的发生风险。丁利民等[63]认为，肝移植术后第1天行全胃肠外营养，第2天行部分肠内营养+部分肠外营养，而后再逐渐向完全肠内营养过渡的方法，更能有效的降低术后感染的发生率。

4.5 再次手术 肝移植后再次手术不仅给患者带来二次损伤，同时也增加了感染的风险。研究[64]发现，移植后再次肝脏移植手术与术后迟发性侵袭性曲霉病有关。孙雁等[65]研究表明，儿童肝移植术后碳青霉烯类耐药菌感染者预后较差，而移植后急诊手术是小儿肝移植受体碳青霉烯类耐药菌定植和感染的高危因素。

5 其他相关因素

除供体和受体相关因素外，研究者[37]还发现肝移植术后感染的发生风险与各移植中心的手术开展情况有关，每年少于50次移植手术的移植中心发生术后感染的风险较高。同时，肝移植患者术后护理干预同样有一定的影响力，术后病房整洁度较差、护理操作时没有严格注意无菌操作等也会造成术后感染的发生。

6 小结

肝移植术后感染的相关因素是多方面的。针对合并上述危险因素的肝移植患者，临床医生应当完善缜密的术前评估，不断改进与革新手术技术，时刻警惕术后感染的发生，并根据合并不同的危险因素，作出针对性的处理或预处理，从而降低肝移植术后感染率，改善预后。不仅如此，移植外科医生应与内科医生、传染病专家、微生物学专家、重症监护专家、感染控制专家和流行病学专家共同努力，互相交流，必须将供体和受体的自身风险因素、手术因素、医院环境、当地微生物流行病学、抗菌药物的敏感性以及循证医学等多方面因素综合考虑，用以实施肝移植术后病原体感染的预防及治疗。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：赵云负责拟定写作思路，撰写论文；赵礼金参与修改论文，指导撰写文章。