选择性β受体阻滞剂在慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病中的应用进展

万秋 宋双双 石安琪 唐莉歆

中图分类号 R563;R54;R972 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2021）13-1652-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.13.20

摘 要 目的：为选择性β受体阻滞剂用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）合并心血管疾病（CVD）的治疗提供参考。方法：对选择性β受体阻滞剂（例如美托洛尔、比索洛尔等）在COPD合并CVD患者中的应用研究进行综述。结果与结论：选择性β受体阻滞剂能降低COPD合并CVD患者的急性加重风险，改善患者肺功能的基线水平、降低患者心力衰竭发生率和病死率。同时，采用选择性β受体阻滞剂治疗COPD合并CVD患者在一定程度上是安全有效的，目前尚未發现严重的不良反应，可使患者临床获益。

关键词 选择性β受体阻滞剂;慢性阻塞性肺疾病;心血管疾病;应用进展

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以持续气流受限和进行性发展为特征的呼吸系统疾病，是目前导致人类死亡的三大病因之一，给全世界带来严重的社会负担[1]。据统计，我国40岁以上人群的COPD平均患病率为13.7%，已成为我国慢性疾病负担的主要原因之一[2-3]。COPD是一种系统性炎症反应疾病，其全身氧化应激反应可导致多种合并症，而心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是其最常见、最重要的合并症，严重影响患者的预后;二者常同时存在，约有1/3的COPD患者死于CVD[4-5]。

β受体阻滞剂是一类最常用的心血管药物，已被证明可降低CVD患者的病死率，同时也可降低COPD合并CVD患者的病死率[6]。该类阻滞剂目前有三代，第一代为非选择性阻滞剂，包括β1和β2受体的阻滞剂，可通过阻滞β1受体来降低心率和心肌的传导性和收缩力，也可以通过阻滞β2受体导致患者个体平滑肌收缩、引发支气管痉挛，代表药物有普萘洛尔;第二代药物为心脏选择性β1受体阻滞剂，低剂量时会阻滞β1受体，但高剂量时也会阻滞β2受体，代表药物有美托洛尔、比索洛尔等;第三代药物为非选择性β受体阻滞剂，可同时阻滞α、β受体，代表药物有卡维地洛、拉贝洛尔等[7]。因β受体阻滞剂有减弱支气管扩张的作用，有诱发COPD患者症状加重的风险，导致医师在对COPD合并CVD患者治疗时使用β受体阻滞剂有所顾忌。然而，β受体阻滞剂为CVD患者治疗的基石，可改善心室重塑及预后，近年越来越多的报道也推荐对COPD合并CVD患者使用β受体阻滞剂，尤其是选择性β受体阻滞剂，因其呼吸道不良反应较小而应用更广泛。基于此，本文就选择性β受体阻滞剂在COPD合并CVD患者中的应用进展作一综述，旨在为该类药物用于COPD合并CVD的临床治疗提供参考。

1 COPD与CVD

CVD是COPD患者最常见的合并症，可存在于任何阶段的COPD中，对患者预后产生严重影响[8]。由于COPD患者常伴有全身炎症反应和氧化应激，易造成机体组织受损，导致CVD发生风险的增加;此外，COPD患者也常并发血管功能障碍、血小板功能改变、交感神经过度激活、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、缺氧等[9]。

COPD与CVD相互共存、相互影响。1项Meta分析研究显示，COPD患者发生CVD的概率是非COPD人群的2倍[比值比（OR）=2.46，95%置信区间（CI）为2.02～3.00，P<0.0001]，COPD患者罹患缺血性心肌病、心力衰竭、心律失常的风险较非COPD人群可增加2～5倍;而CVD增加了COPD患者急性加重和死亡的风险[10]。另有研究表明，COPD是CVD全因死亡率的危险因素[风险比（HR）=1.34，95%CI为1.06～1.70，P<0.05]，并推测第1秒用力呼气量（FEV1）每下降10%，CVD患者病死率增加28%;同时，CVD是COPD加重的危险因素，合并CVD的COPD患者生活质量下降、住院时间延长、住院率和病死率升高[11]。因此，《慢性阻塞性肺病全球倡议（GOLD）指南》中特别强调对COPD合并CVD患者治疗的重要性，这直接影响患者的预后和生存率[12]。

2 选择性β受体阻滞剂对COPD合并CVD患者的影响

2.1 选择性β受体阻滞剂对患者肺功能影响

2018年的1项加拿大、德国、新西兰、英国等多中心队列研究纳入5 162例中重度COPD合并CVD患者，研究其接受长效支气管扩张剂（噻托溴铵、洛地特罗）治疗1年后的肺功能变化情况[13]。该研究中患者被随机分配接受治疗，其中557例患者接受了心脏选择性β受体阻滞剂治疗（未说明具体药物），结果显示，使用了选择性β受体阻滞剂患者的FEV1（1.470 L）高于未使用患者的FEV1（1.362 L）;在接受选择性β阻滞剂治疗的患者中，虽然其圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评分与未接受β受体阻滞剂治疗的患者相比无显著差异，但其肺功能基线水平却有所改善。该研究还认为，选择性β受体阻滞剂未加重中重度 COPD 合并CVD患者的总体呼吸状态、肺功能，甚至患者表现为肺功能改善。同样，在Dransfield等[14]开展的纳入了532例 COPD 合并CVD患者的随机对照试验研究中，观察组使用选择性β受体阻滞剂（美托洛尔），开始剂量为每日口服50 mg，42天后根据患者心率、收缩压、FEV1的变化以及可能的不良反应调整剂量，最终每日剂量为25、50或100 mg;与未使用β受体阻滞剂的对照组患者比较，观察组患者的FEV1、SGRQ评分差异均无统计学意义（P>0.05）。

最新1项有关选择性β受体阻滞剂治疗COPD合并CVD患者的Meta分析对2019年10月前发表的所有相关文献进行了综合性回顾分析，在提取样本量、研究人群年龄特征、研究设计、干预措施等数据后，使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）对文献进行了质量评估[15]。该研究最终纳入文献34篇，共计样本量1 415 791例，其中试验组患者352 626例、对照组患者1 062 634例（纳入文献中有1篇未提供试验组和对照组例数）。结果显示，选择性β受体阻滞剂对COPD合并CVD患者的肺功能无明显影响，治疗前后患者的FEV1的变化量与对照组变化量的差值合并值加权均数差（WMD）=0.97，95%CI为0.10～1.84，差异有统计学意义（Z=2.18，P=0.029）;使用选择性β受体阻滞剂治疗前后，患者的FEV1/FVC变化量与对照组变化量的差值合并值WMD=-0.14，95%CI为-1.47～1.18，差异无统计学意义（Z=0.21，P=0.833），表明选择性β受体阻滞剂对COPD合并CVD患者的肺功能无不良影响。Rabe等[16]也进行了大量文献的整合研究，结果显示，单剂量和长期使用选择性β受体阻滞剂不会显著影响COPD合并CVD患者的FEV1和呼吸症状。综上所述，选择性β受体阻滞剂对COPD合并CVD患者的肺功能、呼吸症状等方面无显著影响。

2.2 选择性β受体阻滞剂对患者COPD急性加重的影响

Nielsen等[17]的研究发现，连续使用选择性和非选择性β受体阻滞剂治疗6个月以上的COPD合并CVD患者，其住院风险显著低于使用其他CVD治疗药物的患者（HR=0.80，95%CI为0.79～0.82，P<0.05）。1项临床研究观察了1 872例COPD合并CVD患者，与未使用β受体阻滞剂的患者比较，使用选择性β受体阻滞剂的患者病死率显著降低（HR=0.67，95%CI为0.47～0.96，P=0.028），其急性加重的住院率差异无统计学意义（HR=1.15，95%CI为0.73～1.83，P=0.549）[18]。Bhatt等[19]的队列研究共纳入3 464例COPD患者，平均随访2.1年，结果显示，使用选择性β受体阻滞剂后显著降低了患者的总发病率[相对危险度（RR）=0.73，95%CI为0.60～0.90，P=0.003]和急性加重率（RR=0.67，95%CI为0.48～0.93，P=0.016），表明使用选择性β受体阻滞剂可显著降低患者呼吸系统事件的总发生率。同样，Zvizdic等[20]研究发现，选择性β受体阻滞剂可减少COPD患者口服糖皮质激素的使用量，减轻其临床症状，降低COPD急性加重的发生率和严重程度;在COPD合并CVD时，使用选择性β受体阻滞剂进行治疗是较好的选择。1项荟萃分析研究显示，COPD合并CVD患者使用选择性β受体阻滞剂治疗后，其总病死率和急性加重率的HR分别为0.72和0.63，表明该类药物可显著降低COPD合并CVD患者的总病死率和急性加重的风险[21]。Macnee[22]的研究也认为，COPD合并CVD患者使用选择性β受体阻滞剂比未使用者的病死率降低了28%，且其急性加重风险也下降了38%。

2.3 选择性β受体阻滞剂对患者心功能的影响

西班牙的1项研究发现，使用选择性β受体阻滞剂治疗COPD合并CVD患者可更好地控制其症状，表明该类阻滞剂可能是保护心功能的有效因素[23]。研究表明，选择性β受体阻滞剂为肾上腺素受体阻滞剂，可通过抑制交感神经活性，阻滞β肾上腺素受体抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，使COPD合并CVD患者的心率减慢、心输出量降低、血压下降、外周血管阻力降低、心肌耗氧量降低、舒张期灌注时间延长、心肌灌流增多，从而达到降压、缓解心绞痛和提高运动耐受量的治疗作用，表明在该类患者中使用选择性β受体阻滞剂可降低COPD的恶化风险并改善其预后[23-24] 。

《慢性阻塞性肺病全球倡议（GOLD）指南》指出，CVD患者不能因为合并COPD而不选择β受体阻滞剂进行治疗[12]。心脏选择性β受体阻滞剂对β1受体的亲和力超过对β2受体亲和力的20倍以上，因此其诱发支气管痉挛的作用很弱;同时，越来越多的研究证明了β受体阻滞剂用于治疗COPD的安全性，特别是心脏选择性β受体阻滞剂治疗COPD合并CVD患者在一定程度上是安全有效的。日本研究者进行了1项回顾性临床研究，观察了132例COPD合并急性心力衰竭的患者，其中使用比索洛尔、卡维地洛治疗的患者分别为34 例、52例，未使用β受体阻滞剂治疗的患者有46例，平均随访33.9个月[25]。结果显示，使用β受体阻滞剂进行治疗与患者病死率呈显著负相关（HR=0.41，95%CI为0.17～0.99，P=0.047），而未使用β受体阻滞剂治疗的患者的病死率更高（P=0.039）;此外，与未使用β受体阻滞剂的患者比较，使用卡维地洛、比索洛尔治疗的患者的心力衰竭和COPD急性加重的发生率显著降低（P=0.033）。

一项研究收集了51例CVD患者（其中35例合并COPD），并将其按纽约心脏病协会（NYHA）功能分级分为Ⅰ级（6例）、Ⅱ级（29例）或Ⅲ级（16例），根据NYHA功能分级分别采用美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛进行治疗[26]。结果显示，与美托洛尔组或比索洛尔组比较，卡维地洛组患者的N端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平显著降低（P<0.01）;在CVD患者中，卡维地洛组患者的FEV1为1.85 L/s，比索洛尔组患者的FEV1为2.0 L/s，美托洛尔组患者的FEV1为1.94 L/s，三者比较差异均有统计学意义（P<0.001）;而他们的NYHA功能分级、左心室射血分数和6分钟步行距离无明显差异。康彬等[27]将COPD急性发作合并慢性心力衰竭的患者随机分为对照组和观察组，对照组采用常规治疗，观察组在常规治疗的基础上加用比索洛尔。结果显示，与治疗前比较，治疗后两组患者的B型利钠肽（BNP）水平均显著降低（P<0.01）;其中观察组患者BNP水平下降更明显，与对照组比较差异有统计学意义（P<0.01）。同时，治疗后两组患者的氧分压（PaO2）和二氧化碳分压（PaCO2）均得到显著改善，与治疗前比较差异有统计学意义（P<0.01）。

多项指南均建议使用β受体阻滞剂治疗COPD合并CVD患者，而选择正确的β受体阻滞剂也至关重要[12，28-29]。Zvizdic等[20]研究证实，采用选择性β受体阻滞剂是治疗COPD合并CVD患者较好的选择。1项回顾性研究纳入了11 558例COPD合并心力衰竭的患者，采用非选择性β受体阻滞剂（卡维地洛）、选择性β受体阻滞剂（比索洛尔、美托洛尔）中的1种进行治疗，并平均随访4.07年[30]。结果显示，卡维地洛和美托洛尔在不同剂量组的获益均不明显;而比索洛尔在不同剂量组均显示出生存获益，在低剂量组的HR为0.76（95%CI为0.59～0.97，P<0.05），在高剂量组的HR为0.40（95%CI为0.26～0.63，P<0.05）。

非选择性β受体阻滞剂以卡维地洛为代表，兼有选择性阻断α1受体和非选择性阻断β受体及钙拮抗作用，对β受体的作用大于对α1受体的作用，在降低外周血管阻力的同时对心输出量及心率的影响较小，更适用于COPD合并CVD患者中血压、心率较高者[26]。选择性β1受体阻滞剂以美托洛尔为代表，对心脏β1受体产生作用的所需剂量低于其对外周血管和支气管上β2受体产生作用的所需剂量;因其对支气管平滑肌的收缩作用弱于非选择性β受体阻滞剂，故其只能与β2受体激动剂合用，适用于大多数COPD合并CVD患者，但隨着剂量的增加，其对β1受体的选择性可能降低[14]。高选择性β1受体阻滞剂以比索洛尔为代表，也适用于大多数COPD合并CVD患者，在治疗剂量范围内无内在拟交感活性及膜激活性，超出治疗剂量（≥20 mg）时，亦可抑制支气管和血管平滑肌上的β2受体，导致COPD患者症状不易控制，故为维持对心脏上受体的高选择性，使用最低有效剂量极为重要[30]。因此，对COPD患者应用选择性β受体阻滞剂的具体用药方案，需要医师把握给药时机和剂量，注重个体化用药原则。对于COPD合并CVD患者使用选择性β受体阻滞剂，应对其给予周密的临床用药指导，从小剂量开始;使用过程中需严密观察患者的心率、血压，必要时需复查其肺功能，并根据相应检查指标调整剂量，确认其安全性后才使用一个最佳剂量进行维持治疗;若患者出现新发症状或用药模式改变，则需要再评估，减小选择性β受体阻滞剂用量，甚至停用[31]。

2.4 選择性β受体阻滞剂对患者预后的影响

一项队列研究纳入28 097例因急性心肌梗死住院的COPD患者，将其中出院后14天又返回门诊的23 754例患者分为β受体阻滞剂组（n=10 638）、钙通道阻滞剂组（n=1 747）和对照组（n=11 369），并随访1年[32]。结果显示，与钙通道阻滞剂组比较，β受体阻滞剂组患者1年内发生重大心脏不良事件的风险差异无统计学意义（P=0.74），且其因COPD再住院的风险降低了12%～32%;对COPD合并慢性心力衰竭患者随访33.9个月后，采用单因素分析发现，使用β受体阻滞剂是与病死率显著相关的唯一因素（HR=0.41，95%CI为0.17～0.99，P=0.047），未使用β受体阻滞剂患者的病死率高于使用的患者（P=0.039）。此外，还有研究发现，使用非选择性β受体阻滞剂治疗的COPD合并CVD患者病情加重的风险高于使用选择性β受体阻滞剂的患者（P=0.033）[26]。Bhatt等[19]研究显示，在为期2.1年的随访中，COPD合并慢性心力衰竭的患者使用β受体阻滞剂后总的呼吸系统事件发生率显著降低，尤其是使用选择性β受体阻滞剂后的效果更明显[33]。上述研究表明，正确应用选择性β受体阻滞剂治疗COPD合并CVD能降低患者病死率，其临床获益远大于可能存在的不良反应。

3 结语

综上，使用选择性β受体阻滞剂治疗COPD合并CVD患者已有充分的临床证据。在大量观察性研究中发现，选择性β受体阻滞剂能降低COPD合并CVD患者的急性加重风险，改善患者肺功能基线水平，降低患者心力衰竭发生率和病死率，且一定程度上是安全有效的，可使患者临床获益。但由于本文纳入的研究以观察性研究为主，故对于应用选择性β受体阻滞剂长期治疗COPD合并CVD患者的安全性和有效性，还需进一步大样本、多中心的临床对照研究加以证实。

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（收稿日期：2020-11-24 修回日期：2021-05-18）

（編辑：罗 瑞）