90Sr 敷贴和CO2 激光治疗尖锐湿疣临床疗效的Meta 分析

郑龙 豆晓杰 安金刚 唐骁 爽 郑向红 屈伟

1 西安交通大学第二附属医院核医学科710004；2西安交通大学第二附属医院泌尿外科710004；3 西安交通大学第二附属医院皮肤科710004

尖锐湿疣（condyloma acuminata，CA）是由人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）引起的一种性传播疾病[1]。据统计，美国女性人群中CA 的发病率约为1.2/1000，男性约为1.1/1000[2]。CO2激光单独或联合药物治疗CA 在临床中的应用已经超过20年，但存在疗效不理想且复发率高等缺点[3-4]。90Sr敷贴是利用放射性核素衰变时产生的β 射线进行治疗的，对血管瘤、瘢痕疙瘩和跖疣等顽固性皮肤病有较好的治疗效果[5-8]。90Sr 敷贴已被应用于CA 的治疗并取得了令人满意的效果，但是，作为核医学领域的特色疗法，90Sr 敷贴相比传统治疗的疗效如何，目前尚缺乏相关研究来评判。笔者对90Sr 敷贴和CO2激光治疗CA 患者的疗效进行Meta 分析，旨在比较两种方法的疗效，为90Sr敷贴在CA 中的应用提供数据支持。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

由2 位统计员使用计算机独立检索2000 至2017 年PubMed、中国知网、万方、维普等中英文数据库收录的相关文献。中文数据库检索词为“ 尖锐湿疣”、“ 二氧化碳激光”、“ CO2激光”、“ 同位素”、“ 敷贴”、“ 锶90”、“ 锶-90”、“90Sr”；英文数据 库 检 索 词 为“c ondyloma acuminata”、“c arbon dioxide laser”、“ CO2laser”、“ isotope”、“ applicator”、“ strontium 90”、“ strontium-90”、“90Sr”。中英文数据库的检索式为上述检索词的逻辑组合。

1.2 文献的纳入和排除标准

纳入标准：研究对象为CA 患者；研究类型为病例对照或队列研究，包括90Sr 敷贴治疗组和CO2激光治疗组；有明确的治愈、复发判断标准；包括各组患者总例数和治愈、复发的例数。

排除标准：研究对象为动物或细胞；综述或病例报告类文献；研究中只有单一组或者队列无对照组；患者例数信息缺失或无法通过计算获得。

最终纳入文献的质量评价采用文献[9]中的Jadad量表，从随机方案、盲法、退出与失访病例的原因及例数这3 个方面进行评价，采用0～5 分记分法，≤2 分认定为低质量证据，≥3 分认定为高质量证据。

1.3 文献数据提取

阅读纳入文献的全文，提取作者信息、发表时间、研究设计类型、试验与对照组方法、病例总数和不良反应等资料。由2 位统计员采用统一、规范的方法进行评价，建立文献信息采集表，由第3 位统计员核对检查。若3 位统计员的意见出现分歧，通过协商达成统一意见。

1.4 统计学方法

应用Stata 12.0 软件对计数资料进行Meta 分析，计算纳入文献的合并比值比（odds ratio，OR）和95%CI。采用χ2检验进行文献异质性检验（α=0.05），当P＞0.05 且I2＜50%时，判定纳入文献间无异质性，采用固定效应模型中的Mantel-Haenzel 法进行数据合并分析；当P≤0.05 且I2≥50%，则判定为存在异质性，分析可能导致异质性的因素并进行亚组分析或灵敏度分析。若异质性仍存在，则采用DerSimonian&Laird（D-L）法进行随机效应模型合并分析。若异质性过大，无法进行合并，则采用描述性分析。采用Begg 法和漏斗图法检测纳入文献的发表偏倚，P＞0.05 说明纳入文献间不存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选结果

共检索出中文文献64 篇，其中中国知网23篇、万方21 篇、维普20 篇，未检索到符合要求的英文文献。根据纳入和排除标准，共纳入3 篇符合要求的中文文献，合计228 例患者（刘秦元等在2010 和2011 年发表的2 篇文献[10]和[11]，因研究时间、治疗方案、结局效应不完全相同，作为2 项独立研究）。入选文献均为干预性随机对照研究，发表时间为2003 至2011 年，观察指标均为治愈率、复发率和不良反应。采用文献[9]中的Jadad量表对纳入文献进行评价，结果见表1。

2.2 Meta 分析结果

2.2.190Sr 敷贴与CO2激光治疗对CA 治愈率的影响

由图1 可见，所有纳入文献的异质性检验结果为I2=0、P=0.685。纳入分析的研究文献之间不存在异质性，故采用固定效应模型进行Meta 分析。与CO2激光治疗相比，90Sr 敷贴治疗对CA 治愈率影响的合并OR 为1.05，95%CI为0.72～1.54，这说明在治愈率方面，90Sr 敷贴治疗CA 并不优于CO2激光治疗。

2.2.290Sr 敷贴与CO2激光治疗对CA 复发率的影响

由图2 可见，所有纳入文献的异质性检验结果为I2=0、P=0.954。纳入分析的研究文献之间不存在异质性，故采用固定效应模型进行 Meta 分析。与CO2激光治疗相比，90Sr 敷贴治疗对CA 复发率影响的合并OR 为0.06，95%CI为0.02～0.24。这提示90Sr 敷贴治疗后CA 复发风险是CO2激光治疗的1/16，复发率明显降低。

2.3 发表偏倚分析结果

由图3 可见，纳入的3 篇研究文献均分布于漏斗图形内，这提示纳入研究间不存在发表偏倚。Begg 法检验结果也说明纳入文献间不存在发表偏倚（Z=0.045，P=0.602）。

表 1 90Sr 敷贴和CO2 激光治疗尖锐湿疣临床疗效纳入文献的基本情况和质量评价Table 1 Basic information and quality evaluation of included literatures about clinical curative effect of treating condyloma acuminata by 90Sr applicator and CO2 laser

图 1 90Sr 敷贴和CO2 激光治疗对尖锐湿疣治愈率影响比较的森林图 OR 为比值比；CI 为可信区间Figure 1 The forest map of effects of 90Sr applicator and CO2 laser on condyloma acuminata cure rate

图 2 90Sr 敷贴和CO2 激光治疗对尖锐湿疣复发率影响比较的森林图 OR 为比值比；CI 为可信区间Figure 2 The forest map of effects of 90Sr applicator and CO2 laser on condyloma acuminata recurrence rate

图 3 90Sr 敷贴和CO2 激光治疗尖锐湿疣临床疗效纳入文献发表偏倚分析的漏斗图 OR 为比值比Figure 3 Analysis of publication bias among included literatures about clinical curative effect of treating condyloma acuminata by 90Sr applicator and CO2 laser

2.4 不良反应

纳入的3 篇文献中有2 篇报道了不良反应。李艳等[12]报道的90Sr 敷贴治疗组（90 例）有6 例出现局部疼痛，2 例继发感染；CO2激光治疗组（60 例）有35 例出现局部疼痛，8 例继发感染，5 例治疗后形成瘢痕。经χ2检验后发现差异有统计学意义，提示90Sr 敷贴治疗的不良反应发生率明显低于CO2激光治疗。刘秦元等[10]报道的39 例患者在进行90Sr 敷贴治疗后均未出现明显的全身反应，其中5 例患者出现局部水肿，立即停止照射，未行特殊处理自行消退；3 例患者局部破溃并有渗出，经局部清创、抗感染处理后愈合。

3 讨论

CA 是皮肤病和性病领域的难题，传统药物和物理治疗效果差、易复发。因此，探索治疗CA 的有效方法显得尤为必要。笔者对90Sr 敷贴和CO2激光治疗CA 的效果进行Meta 分析后发现：90Sr 敷贴治疗在治愈率上并不优于传统CO2激光治疗；但90Sr 敷贴治疗CA 的复发风险是CO2激光的1/16，复发率明显降低。纳入的两篇文献结果皆说明90Sr 敷贴治疗的不良反应也明显少于传统CO2激光治疗。

HPV 感染是导致CA 的主要原因，据文献报道，在中国人群中，HPV6 和HPV11 单独感染导致的CA 分别占38.7%和36.3%，HPV11、HPV16、HPV18 或HPV31 复合感染导致的CA 占25%[13]。少数患者的病变经久不愈，甚至恶化成鳞状细胞癌。CA 的治疗目标是祛除疣体，防止复发。目前采用CO2激光、冷冻等治疗CA 后，虽然疣体可以消退，但疗程相对较长，且对该病易复发的特点尚未见有较满意的疗效，少数患者甚至进展为鳞状细胞癌[14]。目前学界认为CA 复发的原因有以下几点：第一，CA 患者对HPV 特异性免疫功能低下；第二，局部细胞免疫的改变，导致HPV 感染持续；第三，CA 的疣体中毛细血管较为发达，血供丰富，为疣体的再生长提供了良好的条件。在临床上，CO2激光被广泛用于CA 的治疗，具有操作简单、疗效确切、创面愈合快及止血效果良好等优点，但存在含有HPV 的蒸汽颗粒因局部高温环境散落在患者疣体上导致复发的风险[8]。袁恩和罗青华[15]报道，单独行CO2激光治疗后的第4、8、12 周CA 的复发率分别为24.0%、42.0%、56.0%，远高于CO2激光联合药物治疗（10.0%、15.0%、18.3%）。Padilla-Ailhaud[16]研究发现，单独应用CO2激光治疗后6 个月CA 的复发率为25%。

90Sr 发射纯β 射线，在皮肤组织内的射程为2～3 mm，不会对深部组织和临近脏器造成辐射损伤，适合体表部位的直接照射治疗[8]。当一定剂量的β 射线作用于浅表组织和疣体组织时，病变组织细胞变性，细胞分裂速度减缓，分裂期延长，从而抑制局部皮肤过度修复，达到治疗目的[7]。因而利用β 射线对病变组织的辐射效应，使其直接作用于皮肤病变部位，可以破坏或抑制细胞生长，致使病变组织细胞变性、坏死，从而避免CA 的复发[17]。此外，90Sr 发射的β 射线可对疣体内的毛细血管内皮细胞产生杀伤作用，破坏局部血供，起到阻止疣体复发的作用[18]。

本研究纳入的文献数量较少，分析原因为90Sr敷贴和CO2激光需要的特种设备多集中于省部级医院，市县级以下医院无法配置。90Sr 发生器属于放射源，需要较为严格的审批、生产、运输及保管程序，故有条件开展90Sr 敷贴治疗的单位不多，相关临床研究较少。尽管纳入的文献较少，但漏斗图分析显示资料分布基本对称。Begg 法检验发现P＞0.05，说明纳入的文献间不存在发表偏倚。从Meta 分析结果来看，90Sr 敷贴治疗CA 的复发率低于传统CO2激光治疗，是一种行之有效的治疗手段。本研究尚有不足之处：一是纳入的临床研究设计之间存在差异性；二是入选研究总体样本量偏小。因此，今后需要更多关于此方面的临床研究数据来进一步证实。

利益冲突本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明郑龙、屈伟负责研究命题的提出与设计、论文的撰写与修订、文献的筛选与分析；豆晓杰、安金刚负责文献的筛选与分析；唐骁爽、郑向红负责论文的修订与审阅。