GnRH-a 对子宫内膜异位症患者卵巢功能及基质血流的影响

丘广红 周凤 冼柳彬 吴庆莉 张伟 李孟钺

子宫内膜异位症(endometriosis,EMS)是指有活性的内膜细胞种植在子宫内膜以外的位置并生长、浸润、反复出血,可形成结节及包块,是引起痛经、慢性盆腔痛和不孕的主要原因,严重影响患者的日常生活和工作质量,危害患者身心健康［1］,目前子宫内膜异位症的主要治疗方式为手术治疗［2］,但子宫内膜异位症患者多为生育期妇女,需要保留其生育功能,因此保守性手术治疗和药物治疗对这部分患者具有重要的意义［3］。GnRH-a 是目前公认治疗子宫内膜异位症最有效的药物［4］,本研究通过从性激素水平及彩色超声多普勒两方面入手,引入卵巢基质血流的评估手段,多方位对卵巢功能进行评价,分析探讨GnRH-a 对子宫内膜异位症卵巢储备功能的影响,以期指导临床诊疗。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年1 月～2020 年6 月在本院就诊的120 例子宫内膜异位症患者。按照随机数字表法分为观察组和对照组,每组60 例。对照组年龄23～45 岁、平均年龄(34.4±4.2)岁,平均体质量指数(BMI)(24.2±2.9)kg/m2,平均病程(14.54±8.03)个月；观察组年龄18～44 岁、平均年龄(33.1±3.7)岁,平均BMI(24.0±2.7)kg/m2,平均病程(14.38±8.10)个月。两组一般资料比较,差异均无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。纳入标准：①符合《2015 年子宫内膜异位症诊治指南》中关于子宫内膜异位症的诊断标准；②年龄18～45 岁；③无合并恶性肿瘤患者；④近期无应用相关药物治疗者；⑤无合并精神疾病患者；⑥知情同意并愿意配合本研究者。排除标准：①诊断不明确者；②伴有其他原因引起的不孕者；③伴恶性肿瘤及全身严重感染者；④伴严重肝肾功能不全者；⑤伴精神疾病者；⑥过敏体质者；⑦病例资料不全者；⑧妊娠或哺乳期女性；⑨未取得知情同意者。

1.2 治疗方法 对照组在月经第5 天给予米非司酮口服治疗,12.5 mg/次,1 次/d。观察组于月经第2 天开始腹前壁皮下注射注射用醋酸亮丙瑞林微球,3.75 mg/次,1 次/28 d。两组治疗3 个月,随访6 个月。

1.3 观察指标及判定标准 比较两组患者治疗前后性激素指标、卵巢基质血流指标以及妊娠结局、不良反应发生情况。血液检验：所有患者分别于治疗前和治疗后第1、3、6 个月经周期的第2 天,未使用任何激素类药物情况下早上空腹抽取静脉血5 ml,离心后取血清,采用发光免疫分析系统,分别测定FSH、LH、E2、P 等血清性激素水平。超声检验：所有患者分别在治疗前及治疗后的第1、3、6 个月经周期的第5 天行彩超检测卵巢基质血流,采用Voluson 730 彩色多普勒超声诊断仪,多普勒探头频率为7.5 MHz。取样容积1 mm,伞扩角度120°。先观察子宫和附件的一般情况,然后进行血流测量,用彩色显像显示卵巢基质动脉,记录RI、S/D、PI、PSV。同时在超声下测量卵巢的长、宽、厚径,根据椭圆形求体积公式(体积=长×宽×厚×π/6)计算OV、AFC。

1.4 统计学方法 采用SPSS23.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差()表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后性激素指标比较 两组治疗前血清FSH、FSH/LH、E2、P 水平比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗后,观察组患者的FSH、FSH/LH、E2均低于对照组,差异均具有统计学意义(P＜0.05)；两组患者治疗后P 比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后性激素指标比较()

表1 两组患者治疗前后性激素指标比较()

注：与对照组比较,aP＜0.05

2.2 两组患者治疗前后卵巢基质血流指标比较 两组治疗前RI、S/D、PI、PSV 及卵巢OV、AFC 比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗后,观察组患者RI、S/D 水平较治疗前降低,PSV、AFC、OV 水平较治疗前升高,且观察组患者的RI、S/D 低于对照组,PSV、OV、AFC高于对照组,差异均具有统计学意义(P＜0.05)。对照组RI、S/D、PI、PSV、OV、AFC 治疗前后比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。两组治疗前后PI 比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后卵巢基质血流指标比较()

表2 两组患者治疗前后卵巢基质血流指标比较()

注：与本组治疗前比较,aP＜0.05；与对照组治疗后比较,bP＜0.05

2.3 两组治疗后妊娠结局比较 治疗后,观察组正常妊娠率高于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。两组流产率、异位妊娠率比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表3 两组妊娠结局比较 ［n(%)］

2.4 两组不良反应发生情况比较 给药期间,观察组出现潮热2 例,盗汗2 例,阴道干涩3 例,乳房疼痛1 例,不良反应发生率为13.3%(8/60),患者症状均轻微,对症处理后好转,不影响治疗；对照组出现恶心4 例、乏力2 例,不良反应发生率为10.0%(6/60),患者症状均轻微,可自行缓解,不影响治疗。两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨论

近年来,随着生活节奏的加快和剖宫产等子宫手术增加等原因,子宫内膜异位症发病率上升,导致越来越多的妇女面临生育难题,给患者身心健康造成巨大损伤并增加个人及社会的医疗经济负担。子宫内膜异位症导致的低生育能力一直是当前的研究热点,其发病机制尚不完全清晰,研究显示可能与卵巢储备功能下降有关。有文献报道［5］,约10%的不孕症患者是由卵巢储备功能下降导致的。李安吉［6］研究指出子宫内膜异位症患者的卵巢反应降低及获卵数减少,同时存在卵巢以外损害卵母细胞质量的因素,导致卵母细胞受精能力、卵裂能力降低,是子宫内膜异位症相关性不孕的主要原因之一。卵巢储备功能的评估指标有很多,包括年龄、基础性激素水平、细胞因子、超声检查、卵巢刺激试验等,其中超声检查在评估卵巢储备功能中具有重要的价值［7］。刘三英等［8］指出彩色多普勒超声能直观、细致地显示卵巢内部状况,其相关参数可为临床评估卵巢储备功能提供良好参考价值。超声可测定AFC、OV 和卵巢最大平面的平均卵巢直径(MOD)。毛书霞等［9］研究提出当AFC≤7 时,提示卵巢储备功能下降。Gibreel 等［10］研究得出OV＜3 cm3预示卵巢储备功能下降。在临床检测中,还可应用MOD法测定代替测定OV,有数据显示其相关性达90%,当MOD＜20 mm 时,认为胚胎移植结局较差。卵巢血管的弯曲和曲折形成了高阻力血流,卵巢动脉的血流波形为脉动型,为低速高阻型,目前有三种指数被绝大多数研究者用来评估被测血管收缩期和舒张期血流状态的变化［11］：RI 可直接反映对血流的阻力,PI 表示血管壁的弹性,间接反映了对血流的阻力,其优点就是不受夹角度数的影响。卵巢间质PSV 也具有评估卵巢储备功能的价值,有研究指出卵巢储备功能下降的患者,比卵巢储备正常的患者,窦卵泡数和卵巢间质动脉峰值流速明显都低。Engmann 等［12］曾提出卵巢储备功能不良患者PSV＜10 cm/s。此外,基础性激素水平也是临床常用的卵巢功能重要的评估指标之一,基础FSH 水平升高提示卵巢储备功能下降,FSH＜10 IU/L 为正常,可能卵巢正常反应,FSH 为10～15 IU/L,预示卵巢低反应,FSH＞20 IU/L 提示卵巢功能衰退。

目前治疗子宫内膜异位症的药物主要有常规药物［非甾体类抗炎药(NSAID)、孕激素和复方口服避孕药］和新兴药物［GnRH-a、芳香化酶抑制剂(AI)、选择性孕激素受体调节剂(SPRMs)、选择性雌激素受体调节剂(SERMs)、抗血管生成药物以及抗氧化剂］［13,14］,其中米非司酮治疗子宫内膜异位症的临床疗效显著［15］,米非司酮联合孕三烯酮治疗子宫内膜异位症的效果显著,能提高患者的妊娠率,且安全性高［16］。本研究用米非司酮作为对照组有对比价值。王亚莉等［17］研究子宫内膜异位症不孕患者腹腔镜术后醋酸曲瑞普林、米非司酮、孕三烯酮辅助治疗效果比较,得出结论术后予醋酸曲瑞普林治疗子宫内膜异位症不孕患者疗效最佳,可提高患者术后受孕几率,妊娠结局更好,不良反应更低。另有研究表明术后予以GnRH-a 治疗,能有利于改善盆腔内环境,抑制炎症因子对胚胎的影响,提高妊娠率［18］。

GnRH-a 治疗子宫内膜异位症的疗效已得到大量研究的证实。促性激素释放激素(GnRH)是下丘脑分泌的10 肽激素,是神经、免疫、内分泌三大调节系统相互联系的重要信号分子,对生殖调控具有重要意义。其受体分布广泛,除垂体外包括子宫肌层、子宫内膜、卵巢、胎盘、乳腺等,GnRH-a 是人工合成的GnRH 类似物,其生物效应较天然GnRH 高百倍,初次用药后有短暂的“点火效应”,之后大幅降低FSH 和LH,从而降低机体雌激素水平,使异位病灶组织退化、萎缩,从而缓解子宫内膜异位症的相关症状及预防复发［19］。使用GnRH-a 后FSH 明显降低,说明GnRH-a 对卵巢功能有保护作用,使用GnRH-a 后卵巢基质血流亦发生明显变化,血管阻力指数下降,峰值流速增加,说明卵巢血流灌注增加,微循环良好,有助于提高卵巢功能,用药后卵巢体积及窦卵泡数增加,进一步说明卵巢功能改善,由此可见GnRH-a 药物是通过调节下丘脑-垂体-卵巢内分泌轴和改善卵巢基质血流两个方面来提高卵巢功能的,至于两方面是互为因果关系还是主次关系则有待进一步研究。本研究结果显示,GnRH-a能有效的降低血FSH、LH、E2水平,同时在影响卵巢的基质血流中降低RI 和S/D 及升高PI、PSV、AFC、OV,有可能是GnRH-a 药物可使卵巢处于暂时性的休眠状态,保护了卵巢的功能,改善了卵巢的储备功能,从而提高子宫内膜异位症患者的妊娠率。

综上所述,GnRH-a 能有效降低子宫内膜异位症患者的激素水平,对卵巢基质血流有积极影响,能有效提高卵巢的储备功能,提高妊娠率,改善症状,提升临床疗效,值得临床推广运用。