布洛芬与对乙酰氨基酚治疗儿童感染性发热疗效与安全性的Meta分析

南京医科大学附属妇产医院（南京市妇幼保健院）（210004）高静飞 管静 王俐

发热是儿科临床最常见的症状之一，发热通常定义为肛温≥38℃或腋温≥37.5℃[1]。若退热不及时，会影响患儿的机体调节能力，甚至影响到儿童的生长发育，应积极退热处理[2]。本研究对国内外布洛芬和对乙酰氨基酚治疗感染性发热疗效的相关文献进行分析，比较临床有效性和不良反应，为指导临床安全合理用药提供参考。

1 资料和方法

1.1 纳入标准 （1）研究类型：布洛芬与对乙酰氨基酚比较治疗感染性发热的RCT，二者给药途径均为口服，语种限中、英文。（2）研究对象：①诊断为感染性发热，比如由上呼吸道感染、扁桃体炎、支气管炎、支气管肺炎、鼻窦炎、咽炎、颌下淋巴结炎、流感、中耳炎、病毒性肠炎、细菌性痢疾、麻疹、水痘、病毒性脑炎、败血症或脓毒血症等感染性疾病所引起的发热患儿；②所有患儿年龄≤12岁；③所有纳入研究的病例在性别、年龄、原发病构成、发热程度等方面比较差异无统计学意义，具有可比性。（3）干预措施：试验组给予口服布洛芬治疗，对照组给予口服对乙酰氨基酚治疗。两组均根据病情常规采用抗生素或抗病毒药物以及对症治疗，但不使用其他退热药和物理降温。（4）结局指标：①主要结局指标：给药后1h、2h、4h、6h体温降低的值(MD±SD)；②次要结局指标：给药后药物常见不良反应的发生率。

1.2 排除标准 ①原始研究数据无法利用，联系作者也不能获得有用数据的文献；②原始研究不包含主要或次要结局指标，或者体温测量时间点只包括1h、2h、4h、6h中的一个或者两个时间点。

1.3 文献检索和筛选 参考Cochrane协作网制定的RCT检索策略，以布洛芬、对乙酰氨基酚、发热、解热、ibuprofen、acetaminophen、fever、antipyretics为中、英文检索词，计算机检索PubMed、CochraneLibrary、Embase、Web of Science、CBM、VIP、CNKI和万方数据库，根据不同数据库的特征分别进行主题词联合自由词、关键词进行综合检索，查找布洛芬对比对乙酰氨基酚治疗儿童发热的相关RCT文献，检索时限从建库至2019年12月，并辅以追索纳入文献的参考文献。

1.4 资料提取和文献质量评价 由两名研究者根据纳入和排除标准独立筛选文献、提取数据及评价纳入研究的方法学质量然后交叉核对，如遇分歧，通过讨论或交由第3位研究者确定。方法学质量评价参照Cochrane系统评价手册5.3的偏倚风险评估工具对随机分配方法、分配隐藏、盲法、数据缺失、选择性报告结果及其他偏倚进行评价。

1.5 统计学方法 应用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行Meta分析。计量资料采用MD及其95% CI表示，计数资料则采用比值比（OR）及其95%CI表示，P＜0.05为差异有统计学意义。首先对各研究进行异质性分析，如不存在异质性或异质性较小(I2≤50%，P≥0.1)，采用固定效应模型计算合并效应量；若异质性较大(I2＞50%，P＜0.1)，分析异质性产生的来源和原因，如仅有统计学异质性时，采用随机效应模型合并效应量，否则仅进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果和纳入研究的基本特征分析 初选检出相关文献2152篇，经逐层筛选后，最终纳入19项研究，纳入研究的基本情况见附表。

附表 纳入研究的基本特征分析

2.2 纳入研究的方法学质量评价 单篇文献质量评价见附图1。

附图1 单篇文献质量评价

2.3 Meta分析结果 （1）布洛芬和对乙酰氨基酚退热效果分析。①用药1h后的退热效果比较。18个研究报道了两组用药1h后的退热效果，各研究结果间存在较大统计学异质性(I2=96%，P＜0.00001)，故采用随机效应模型。亚组分析结果显示，6个国外研究［MD=0.07，95%CI(-0.01，0.14)，P＞0.05］异质性小于12个国内研究［MD=0.33，95%CI(0.08，0.57)，P＜0.05］。进一步对总体研究结果进行分析，试验组和对照组比较差异有统计学意义［MD=0.24，95%CI(0.07，0.41)，P＜0.05］，提示用药后1h布洛芬的退热效果优于对乙酰氨基酚。见附图2。②用药2h后的退热效果比较。18个研究报道了两组用药2h后的退热效果，各研究结果间存在较大统计学异质性(I2=97%，P＜0.00001)，故采用随机效应模型。亚组分析结果显示，6个国外研究［MD=0.16，95%CI(0.06，0.26)，P＜0.05］异质性较大，12个国内研究［MD=0.54，95%CI(0.25，0.82)，P＜0.05］异质性也较大。进一步对总体研究结果进行分析，试验组和对照组比较差异有统计学意义［MD=0.41，95%CI(0.21，0.60)，P＜0.05］，提示用药2h后布洛芬的退热效果优于对乙酰氨基酚。见附图3。③用药4h后的退热效果比较。19个研究报道了两组用药4h后的退热效果，各研究结果间存在较大统计学异质性(I2=97%，P＜0.00001)，故采用随机效应模型。亚组分析结果显示，7个国外研究［MD=0.30，95%CI(0.16，0.44)，P＜0.05］异质性较大，12个国内研究［MD=0.77，95%CI(0.49，1.06)，P＜0.05］异质性也较大。进一步对总体研究结果进行分析，试验组和对照组比较差异有统计学意义［MD=0.60，95%CI(0.39，0.81)，P＜0.05］，提示用药4h后布洛芬的退热效果优于对乙酰氨基酚。见附图4。④用药6h后的退热效果比较。14个研究报道了两组用药6h后的退热效果，各研究结果间存在较大统计学异质性(I2=92%，P＜0.00001)，故采用随机效应模型。亚组分析结果显示，7个国外研究［MD=0.25，95%CI(0.18，0.33)，P＜0.05］异质性较小，7个国内研究［MD=0.71，95%CI(0.62，0.81)，P＜0.05］异质性较大。进一步对总体研究结果进行分析，试验组和对照组比较差异有统计学意义［MD=0.48，95%CI(0.33，0.63)，P＜0.05］，提示用药6h后布洛芬的退热效果优于对乙酰氨基酚。见附图5。

附图2 布洛芬对照对乙酰氨基酚用药1h后退热效果比较

附图3 布洛芬对照对乙酰氨基酚用药2h后退热效果比较

附图4 布洛芬对照对乙酰氨基酚用药4h后退热效果比较

附图5 布洛芬对照对乙酰氨基酚用药6h后退热效果比较

（2）两组不良反应发生率比较。共有18篇文献报道了不良反应，常见不良反应主要包括大汗、低体温、恶心呕吐腹泻等胃肠道反应以及皮疹，仅皮疹［OR=0.33，95%CI(0.21，0.51)，P＜0.05］发生率上两者差异有统计学意义，且各研究均未报道严重的不良反应。见附图6和附图7。

附图6 布洛芬对照对乙酰氨基酚皮疹不良反应的Meta分析图

附图7 布洛芬对照对乙酰氨基酚胃肠道反应、大汗、低体温不良反应的Meta分析图

2.4 倒漏斗图分析 ①对纳入研究的退热效果比较绘制漏斗图，显示1h、2h、4h、6h各点呈不对称分布，提示可能存在一定的发表偏倚。②对胃肠道反应以及大汗、低体温发生率采用漏斗图分析发表偏倚，显示各点呈不对称分布，提示可能存在一定的发表偏倚。对皮疹发生率采用漏斗图分析发表偏倚，对称性较好，存在发表偏倚的可能性较小，见附图8。

附图8 皮疹不良反应发生率漏斗图

3 讨论

本研究共纳入了19个相关RCT研究，包括7项国外研究和12项国内研究，Meta总体分析结果显示，布洛芬较对乙酰氨基酚在1h、2h、4h、6h的退热效果更加明显，差异有统计学意义。亚组分析结果显示，除国外研究1h布洛芬与对乙酰氨基酚在退热效果上无明显差异外，其余国内外研究结果与总体研究结果均一致。总体提示布洛芬比对乙酰氨基酚退热效果好，作用强，持续时间长，与先前文献研究的结论类似[22][23]。两种药物在不良反应发生率方面Meta分析结果显示，布洛芬组发生皮疹的概率低于对乙酰氨基酚组，胃肠道反应、大汗、低体温的发生率两组比较差异无统计学意义，且各研究均未报道严重的不良反应。

2020年3月17日，国家药品监督管理局发布公告，停止安乃近注射液等使用，部分药物修订说明书。目前普通感冒发热已不使用阿司匹林儿童制剂，尼美舒利也不推荐作为退热药物[24]。WHO对全球儿童推荐的退烧药只有两种：对乙酰氨基酚和布洛芬，其中布洛芬是美国FDA唯一推荐应用于临床的非甾类抗炎药。对乙酰氨基酚不属于非甾体抗炎药，二者都通过减少前列腺素合成，使体温调节中枢的调定点下调，产生周围血管扩张、出汗散热而发挥解热作用[24]。布洛芬属于芳基丙酸类解热镇痛药，有明显的抗炎、解热、镇痛作用[6]。对乙酰氨基酚为苯胺类解热镇痛药，抗炎作用极弱。布洛芬的吸收迅速完全，口服生物利用度为80%，峰值浓度出现在服药后1～2h，99%的药物与血浆蛋白结合，半衰期为1～2h[25]。其蛋白结合率高、血药浓度持续高于最低有效浓度。因此退热持续时间较对乙酰氨基酚作用强且持久。较长的退热持续时间能有效减少给药的次数，尤其适用于夜间，较强的退热强度更适用于高热症状患儿。不良反应结果提示临床使用口服退热剂中有多汗等不良反应，故应适当补液及维持电解质平衡。多项研究[26][27][28]探究两个药物联合或交替治疗在降低体温方面的效果，结果显示联合或交替疗法与单一疗法相比的优越性或安全性存在不确定性，因此应该使用其中一个，不推荐对乙酰氨基酚联合或交替布洛芬用于儿童退热。参考临床上儿童发热管理的目标中，退热治疗的主要目标是减轻发热所致的不适，即改善舒适度，而非单纯恢复正常体温[29]，因此可据患者特点灵活选择适宜的药物，对乙酰氨基酚退烧的作用更温和，而当儿童发烧同时伴有肝脏疾病，或者退烧且需要抗炎时推荐首选布洛芬。

本系统评价中，除皮疹发生率外其他倒漏斗图显示不对称，表明存在发表偏倚，直接影响了结论的客观性，总体国外研究方法学质量比国内研究质量略高。分析偏倚存在的原因可能是由于：①部分研究设计方法不规范，没有公开的研究计划书，可能有选择性报告结果的风险。②纳入各文献收集的患儿发热病因不尽相同、给药剂量不相同以及联合使用抗生素对因治疗等因素影响。因此，建议进一步规范实施临床RCT并提高报告的质量，为循证医学提供高质量的证据。