SMARCA4缺失型胸部肉瘤1例

吴双，陈蔓，丁丽，汪庚明，周士祥，周育夫*

（1.蚌埠医学院第一附属医院肿瘤放疗科，安徽 蚌埠 233004；2.病理科）

SMARCA4缺失型胸部肉瘤（SMARCA4－deficient thoracic sarcoma，SMARCA4－DTS）是一类罕见的胸腔恶性肿瘤。Le Loarer等［1］最初于2015年提出SMARCA4缺失型差分化恶性肿瘤，并为这个独特的实体肿瘤提出了术语“SMARCA4缺失型胸部肉瘤”，随后Stewart等［2］和Perret等［3］分别报道个例或小系列病例，Perret等［3］报道了迄今为止最 多 的 病 例 数 （30例）。文 献 报 道 显 示，SMARCA4－DTS具有特定的临床病理和免疫表型，该类肿瘤患者多为有吸烟史的年轻男性患者，病程中可出现呼吸困难、心包积液、胸腔积液及上腔静脉压迫综合征等，对放化疗的敏感性差，预后不良［1，3－7］。该类肿瘤细胞在病理组织学上常显示差分化肿瘤形态特征，呈上皮样／横纹肌样细胞形 成 的 实 性 结 构［1，3－5］。 从 分 子 观 点 来 看，SMARCA4基因位于19p13染色体上，并编码BRG1蛋白，BRG1蛋白是SWI／SNF染色质重塑复合物的催化异二聚体的亚基之一［8－9］。几乎所有的SMARCA4－DTS均显示出SWI／SNF染色体重塑复合体的改变，如SMARCA2（BRM）、SMARCA4（BRG1）缺失表达，SMARCB1（INI1）阳性表达［1，3－5］。据报道，SMARCA4的缺失与许多类别肿瘤的发生具有一定的关系，如恶性横纹肌样瘤［10－11］、卵巢高血钙型小细胞癌［12－15］、SMARCA4缺失肺癌［16－18］。本研究报道1例经免疫组织化学确诊的SMARCA4－DTS患者。

1 病例资料

患者男，65岁，以“干咳伴颜面水肿2月余”为主诉，于2020年5月25日收住院。患者有20多年吸烟史（20～40根／d）；高血压病1年，最高血压165／110 mmHg，未经规律治疗，血压控制不佳。否认肿瘤家族遗传病史。

2020年5月27日我院胸部CT示右肺上叶近肺门处占位（约5.7 cm×1.7 cm）伴阻塞性改变，纵隔内多发肿大淋巴结，左肺下叶小结节影，右侧胸腔少量积液，右侧腋窝散在淋巴结影，见图1A、B。

组织学特征：2020年5月29日行经气管镜超声引导针吸活检（EBUS－TBNA），穿刺物涂片查见异型细胞，恶性细胞不能排除。 “4R淋巴结”穿刺组织；血块及少量血管纤维组织，其中见大细胞，血块中亦散见较多大细胞，部分呈组织细胞核，部分核偏位。见图2。

图2 1例65岁男性患者病理组织学检查结果（HE染色）

免疫标记结果：CK（－），TTF－1（－），CK5／6（－），CK7（－），CD20（－），PAX－5（－），CD3（－），CD30（－），CD15（－），ALK（－），S100（－），HMB45（－），CD68（－，部分组织细胞表达），Vim（3＋），Ki－67＞30%。免疫标记结果提示大细胞不肯定支持为上皮源性、组织细胞源性、色素细胞源性、淋巴造血系统源性病变。虽然Vim强表达，但CK5／6、CK7不表达，间皮源性病变亦是证据不足。结合Ki－67＞30%，不排除为间叶源性非良性肿瘤可能。现有组织学特点及免疫标记结果尚难以判断来源，建议专科病理会诊。

专科病理会诊结果：（纵隔4R淋巴结穿刺组织）送检切片在局部见极少量异型上皮样细胞，免疫组化示：AE1／AE3（少量细胞核旁染色），CD34（－），SMARCA4（－），SOX2（＋），SALL4（－），SMARCB1（＋），desmin（－），CD99（－）。结合免疫组化标记，本例倾向为SMARCA4－DTS。

2020年6月15日予“顺铂（规格：30 mg，江苏豪森药业股份有限公司）60 mg d1－d2＋注射用培美曲塞二钠（规格：0.1 g，四川汇宇制药有限公司）0.85 g d1”方案静脉化疗1周期。2020年8月7日我院胸部CT示右肺上叶近肺门处占位，大小较前CT片（2020年5月27日）未见明显改变，伴阻塞性改变，病灶侵及右肺动脉，右肺多发结节，纵隔内多发肿大淋巴结，两侧胸腔积液，心包积液，见图1C、D。肿瘤蛋白芯片（2020年8月14日）示：神经元特异性烯醇化酶33.38 ng／ml（参考值＜17.00 ng／ml），其余实验室检查未见明显异常。于2020年10月10日随访，患者带瘤生存，院外未予抗肿瘤治疗。现患者胸闷气喘、咳嗽咳痰、全身水肿伴双下肢无力。

图1 1例65岁男性患者胸部CT图像

2 讨论

既往研究显示，SMARCA4－DTS属于快速侵袭性恶性肿瘤，发病年龄27～82岁（中位年龄39岁），大多数患者是男性且具有吸烟史，这些肿瘤多原发于纵隔、胸膜和肺等部位，呈压迫性和浸润性的胸部巨大肿块，并伴有不明确的坏死性淋巴结，易转移复发，常较早转移至淋巴结、骨骼、肾上腺及脑等部位。本例患者为男性，65岁，有吸烟史，右肺上叶近肺门处占位（约5.7 cm×1.7 cm），纵隔内多发肿大淋巴结。该患者疾病进展迅速，从发病至出现心包积液、胸腔积液及上腔静脉压迫综合征等仅有2月余。

病理组织学上，该类肿瘤细胞表现出相似的实性结构，常呈不规则片状或巢状排列的轻度黏附性上皮样大细胞，常显示横纹肌样形态学特征［1，3－5］。肿瘤细胞具有嗜酸性胞质，核偏位，细胞核呈圆形、轻度多形性，较大且不规则，含有1～3个突出的核仁［1，3－5］。肿瘤细胞常出现大量有丝分裂像、大片坏死及凋亡碎片［1，3－5］。本例组织病理形态学结果显示，肿瘤细胞呈巢状分布或散在分布伴大片坏死，散见较多大细胞，局部见极少量异型上皮样细胞，黏附性差，细胞胞浆丰富，嗜酸性，部分核偏位，具有轻微多形性，部分瘤细胞染色质呈空泡状，未见明显上皮样分化的特征。

在免疫组织化学上SMARCA4－DTS常表现为SMARCA4阴性，SMARCB1阳性，AE1／AE3呈局灶阳性，SOX2呈弥漫强阳性［1，3－5］。既往研究显示，在SMARCB1缺失表达的上皮样肉瘤和SMARCA4缺失表达的卵巢高血钙型小细胞癌等其他形态学类似的肿瘤中，SOX2免疫组织化学染色绝大部分为阴性［1，3－5］。因此，Le Loarer等［1］提议将SOX2作为一种替代标志物，用于鉴别诊断SMARCA4－DTS。本例免疫组织化学染色表现为：SMARCA4（－），SOX2（＋），SMARCB1（＋），AE1／AE3（少量细胞核旁染色），SALL4（－），CD34（－），CK5／6（－），CK7（－），Ki－67＞30%，TTF－1（－），CD99（－），desmin（－）。结合免疫组化标记，本例倾向为SMARCA4－DTS。

需鉴别的肿瘤包括： （1）恶性横纹肌样瘤：可呈横纹肌样形态学特征，但该类肿瘤好发于婴幼儿，原发部位多位于中枢神经系统、肾、肝及软组织等处，较少发生于胸腔内。几乎所有病例均具有SOX2阴性及SMARCB1缺失表达［1，10－11］。（2）上皮样肉瘤：可呈上皮样／横纹肌样形态学特征，但多累及年轻成年人，原发部位多为四肢、生殖器区等，较少发生于胸腔内。超过90%的上皮样肉瘤缺失SMARCB1表达，SOX2多为阴性［19］。（3）卵巢高血钙型小细胞癌：部分病例呈横纹肌样形态学特征，约95%的病例具有SMARCA4缺失表达，但SOX2多为阴性。该类肿瘤仅限于女性人群，通常表现为原发于腹腔而非胸部的肿块，有时可出现高钙血症，因此明确鉴别诊断仍需结合临床［12－15］。 （4）SMARCA4缺失肺癌：少数病例可显示横纹肌样形态学特征，但SMARCA4缺失肺癌SOX2多为阴性，而SMARCA4－DTS多为阳性表达［1，16－18］。

该类肿瘤早期不易诊断，治疗方案各不相同。绝大多数患者初诊时，已无手术指征，仅行化疗或放化疗联合，但该类肿瘤对放化疗反应差。总体而言，无论选择哪种治疗方案，几乎所有患者均死于局部进展，随访患者病程短，多于治疗后几个月至1年内死亡，中位生存期约为7个月［1，3－7］。本例患者予以“顺铂60 mg d1－d2＋注射用培美曲塞二钠0.85 g d1”方案静脉化疗1周期后，患者及家属拒绝行进一步治疗。

Le Loarer等［1］发现SMARCA4－DTS在遗传学上与SMARCA4缺失肺癌截然不同，而与卵巢高血钙型小细胞癌和恶性横纹肌样瘤表现出更紧密的分子关系。SMARCA4－DTS在组织学上类似于SMARCB1缺失表达的恶性肿瘤，并显示出横纹肌样形态学特征，免疫组化检测可有助于鉴别诊断，正确的鉴别诊断对于后续的治疗决策和预后评估至关重要。