经颅磁刺激联合康复训练治疗孤独谱系障碍的Meta分析

刘艳，周圆月，周国岭，丁凯景，王少华，薛闯，祝绮莎，廖文静

孤独症谱系障碍（ASD）是一组神经发育障碍性疾病，受遗传及环境因素共同影响，临床上以社交障碍、兴趣狭窄及重复刻板行为为主要表现，发病率在1%～2%[1]。解剖学研究发现ASD患者的微柱细胞抑制环路及周围神经空间明显减少，导致大脑抑制性神经递质-氨基丁酸（GABA）的传递异常及GABA亚基的减少[2]；而GABA神经元细胞产生的伽马振荡（30～80 Hz）在注意力集中及认知功能过程中发挥重要作用[3]。有研究提示ASD患者前额叶伽马振荡的异常与社交障碍、知觉缺陷、认知障碍相关[4]。经颅磁刺激（TMS）可改善ASD患者的伽马振荡异常及GABA水平[5]。然而TMS联合康复训练对改善ASD患者临床症状的疗效及TMS的具体设置是否会影响治疗效果，目前尚不清楚。本文系统评价TMS联合康复训练治疗ASD的效果，为TMS治疗提供循证医学证据，报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准 纳入标准：（1）研究对象符合DSM-IV/V版、ICD-10、CCMD-3诊断的ASD标准；（2）研究设计类型：临床随机对照试验；（3）治疗组采用TMS联合康复训练治疗，对照组采用空白或假线圈TMS及康复训练治疗；（4）研究数据：包括治疗组和对照组病例数，治疗前后的临床症状评估数据，如：孤独症行为量表（ABC）、儿童孤独症评定量表（CARS）等。排除标准：（1）缺乏对照组的文献；（2）重复发表的研究；（3）数据信息残缺且无法再获取的文献。

1.2 检索策略 检索PubMed、Web of Science、Google Scholar、EMBASE、Cochrane Library、知网、维普及万方数据库，检索词为“ASD”、“autism”、“asperger”、“Autism spectrum disorder”，“TMS”、“transcranial magnetic stimulation”，“孤独症”、“阿斯伯格综合征”、“自闭症”、“孤独谱系障碍”，“重复经颅磁刺激”、“rTMS”。检索时限为建库至2020年12月30日。对所检文献中的参考文献进行文献追溯及手工检索。通过阅读摘要初步确定选入的文章，选入以后再阅读全文。以上工作由本研究论文的第一、二作者独立进行，当意见不一致时由本课题组讨论决定。

1.3 文献的质量评价及资料提取 使用Cochrane协作网推荐的“偏倚风险评估”工具评估纳入文献的偏倚风险，包括：（1）随机分配方法；（2）分配方案隐藏；（3）对研究对象、治疗方案实施者采用的盲法；（4）对研究结果测量者采用盲法；（5）结果数据的完整性；（6）选择性报告研究结果；（7）其他偏倚来源。

1.4 数据提取 所有检索文献导入EndNote X7进行筛重后，两位研究者按统一规范的评价方法独立筛选文献，如有分歧，则通过讨论决定或由第3位研究者协助解决。文献信息采集包括：文献的作者、发表年份、参与者例数、性别、年龄及治疗前后的临床症状量表评估数据等。

1.5 统计方法 采用Revman 5.3统计软件进行分析，计量资料使用均数±标准差，以95%可信区间（CI）表示，经同质性检验满足同质性（P＞0.10，I2＜50%）的数据采用固定效应模型进行Meta分析；若不满足同质性（P≤0.10，I2＞50%），又不能排除异质性则采用随机效应模型合并效应量，并进行亚组敏感性分析；对于纳入文献可能产生的偏倚，采用漏斗图进行评定。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索及筛重后获得文献117篇，其中英文文献93篇，中文文献24篇。经阅读摘要、全文筛选，最终纳入10篇[6-15]。共纳入治疗组272例，对照组272例。其中2篇英文文献为随机双盲对照研究，8篇中文文献为随机对照研究。所纳入文献经质量评估均为中高质量随机对照研究。纳入研究基本特征、TMS参数及治疗方案见表1。

表1 纳入研究的基本特征、TMS参数及治疗方案

2.2 Meta分析结果 有2项随机双盲对照研究，满足同质性（P＞0.10，I2=1%），结果显示rTMS联合康复治疗ASD患者效果优于单用康复治疗（OR=－1.57，95%CI：－2.14～－1.0 0，P＜0.05）。6项研究提供了CARS评分比较，不满足同质性（P≤0.10，I2=73%），结果显示rTMS联合康复治疗ASD患者效果优于单用康复治疗，CARS评分差异有统计学意义（OR=－1.06，95%CI：－1.50～－0.61，P＜0.05）。8项研究提供了ABC评分比较，不满足同质性（P≤0.10，I2=85%），结果显示rTMS联合康复治疗ASD患者效果优于单用康复治疗，ABC评分差异有统计学意义（OR=－0.95，95%CI：－1.46～－0.43，P＜0.05）。4项研究提供了DQ评分比较，满足同质性（P＞0.10，I2=0），结果显示rTMS联合康复治疗ASD患者效果优于单用康复治疗，DQ评分差异有统计学意义（OR=0.74，95%CI：0.49～0.98，P＜0.05），见图1。根据TMS的不同参数，分别比较各亚组治疗后评分情况，结果显示刺激背外侧前额叶皮层、高频、低频等不同参数的rTMS联合康复治疗ASD患者效果优于单用康复治疗（均P＜0.05），见图2。

2.3 发表偏倚 纳入10篇文献中，8项结局指标为ABC评分的研究对称性较好，发表偏倚较低，而2项双盲对照研究，4项DQ评分研究及6项CARS评分的研究对称性稍差，存在发表偏倚的可能，见图3。

3 讨论

ASD的神经生物学机制尚不明确。目前越来越多的研究提示ASD跟背外侧前额叶皮层、辅助运动区及小脑等脑区密切相关，存在着GABA系统的兴奋/抑制失衡[16]。TMS通过穿透颅骨的磁场刺激，作用于大脑的非侵入性治疗方法。根据刺激频率的不同，治疗效果可表现为兴奋性或抑制性。

本研究提示：TMS联合康复训练可改善ASD患者的临床症状及发育商水平，ABC、CARS优于单用康复训练治疗。TMS联合康复训练在一定程度上改善ASD患者的刻板行为及社交障碍[17]。既往研究提示，TMS可改善ASD患者在皮质层兴奋性/抑制性的失衡[18]，也能提高患者脑功能缺陷、事件相关电位及认知测验上的表现[19]。

针对TMS不同的参数设置，进行亚组分析显示：不同频率（高频或低频）的TMS治疗，对ASD患者临床症状的改善均存在有利影响；针对背外侧前额叶皮层脑区进行刺激的TMS治疗，也有利于ASD患者临床症状的改善。考虑到本研究纳入文献所限，在高频TMS治疗亚组的两篇文献中刺激的脑区分别为Broca区及背外侧前额叶皮层；低频TMS治疗亚组纳入的5篇文献中刺激的脑区也不相同；针对背外侧前额叶皮层亚组纳入的3篇文献存在不同频率的参数。故本研究结果只能说明，TMS有助于ASD患者临床症状的改善，但不能比较针对不同脑区，设置不同参数刺激的TMS治疗的优劣，还需进一步研究说明。

本研究的不足之处：（1）纳入的10篇文献中，由于各研究评价标准不一，异质性太大，而不足以得出确切结论，还需严格的大样本临床研究进行验证；（2）纳入8篇中文文献对研究对象的纳入、具体的随机分组方法、研究过程的盲法等质量关键点未做具体描述，质量较低，证据等级不高；（3）ASD患者的治疗更应关注其长期结局；虽然有研究报道了随访结局[10]，但随访时间只有数月，还需关注TMS的长期影响；（4）由于所纳入文献中，只有少量研究报道了TMS所致的不良反应，故未能进行分析。尚需要开展更大样本、严格设计的随机对照研究支持。