28～36周早产儿生后3～21天血FT3、FT4、TSH变化分析

唐本玉，郭 蕾，陈丹纯，代 群，李茵雅，林 娟，朱顺叶

（1.中山大学附属第三医院儿科，广东广州 510630；2.广州市妇女儿童医疗中心儿科，广东广州 510620）

先天性甲状腺功能减退（congenital hypothy‐roidism，CH）是导致儿童智力发育迟缓的最常见病因之一。CH 的发病率为1∕3 000～1∕4 000［1］，早期诊断是预防该症致智力障碍最重要的举措。2017 年我国新生儿CH 筛查覆盖率已经超过97%，发病率约为1∕2 050［2］。早产儿甲状腺功能障碍的发生率高于足月儿，并随着早产儿存活率的提高而增加。体质量＜1 500 g 的早产儿CH 发病率报道从1∕7 到1∕324 不等［3］。目前临床上缺乏不同胎龄早产儿甲状腺激素水平的参考范围，对于早产儿甲状腺功能的特征掌握不足，对甲状腺功能评估有较多争议。现就2018至2019年中山大学附属第三医院收治的早产儿甲状腺检查资料进行分析，旨在了解早产儿不同胎龄的甲状腺功能差异、影响因素和出生后随时间变化的特征。

1 材料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2018 年7 月1 日至2019 年6 月30日在中山大学附属第三医院新生儿科住院，且行甲状腺功能检查的28～36 周早产儿的临床资料。纳入标准：胎龄28～36 周；出生后3～21 d 在本院行甲状腺功能检查。剔除标准：外观上的明显缺陷如特殊面容、唇裂、性发育障碍等，住院期间已明确的染色体疾病或基因异常；检查前发生过呼吸窘迫综合征、心功能不全、其他各种病因需要有创呼吸支持者；两次及以上静脉血糖＜2.2 mmol∕L；检查前使用过多巴胺、糖皮质激素；检查前使用过左旋甲状腺素片。本研究取得本院伦理委员会审核豁免知情同意。

1.2 方法

通过医院电子病例系统，收集胎龄、性别、出生体质量、出生身长、检查日龄、是否多胎妊娠、是否采用辅助生殖方式所生、母亲甲状腺疾病、母亲妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（free tetraiodothyronine，FT4）和促甲状腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）。

受试者的FT3、FT4 和TSH 血样采用股静脉血1.5 mL 进行化学发光微粒子免疫检测法测定。该项检查为患者诊疗所需，结果已在电子病例系统中可查询。

指南推荐足月新生儿筛查的最佳时间是48～72 h，早产儿可以延长至生后7 d 内。我科大部分的早产儿在生后≥48 h～7 d 完成了第1 次甲状腺功能检查，其中部分病例在生后2～3 周完成了第2 次甲状腺检查。有小部分早产儿因为体质量轻导致的采血限制，在生后2～3 周之间才进行第1 次甲状腺检查。据报道早产儿在生后第1 周甲状腺激素水平有别于生后2～4 周，在生后2～4 周，FT4、TSH值变化较为平缓［4-5］。故本研究中按检查日龄分为3～7 d（≥48 h～7 d）和8～21 d（2～3 周）组。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0 软件进行统计分析。采用独立样本t检验3～7 d 组和8～21 d 组FT3、FT4 差异：箱线图判断异常值，Shapiro-Wilk 检验数据正态性，Levene’s 检验方差齐性。不符合正态分布的两组间比较用Mann-WhitneyU检验。采用多重线性回归，基于胎龄、性别、检查日龄、小于胎龄儿、人工辅助生殖技术、多胎、母亲甲状腺疾病和母亲GDM，以上8 个因子，预测影响早产儿甲状腺功能的独立因素：Dubin-Watson 值检测观测值独立性；部分回归散点图、学生化残差与预测值散点图判断自变量和因变量的线性关系；学生化残差与未标化的预测值的散点图判断数据等方差性；回归容忍度和膨胀因子判断多重共线性；标准化残差直方图和P-P 图验证残差正态分布；残差不满足方差齐性时采取加权最小二乘法拟合进行回归分析。采用Pearson 相关分析FT3、FT4 水平与胎龄的相关关系。采用单因素方差分析不同胎龄早产儿FT3、FT4的差异。

2 结果

2.1 基本资料

共收集到236例早产儿资料，209例在3～7 d内第1 次行甲状腺功能检查，排除出院、严重疾病、有创呼吸支持、应用多巴胺、糖皮质激素和左旋甲状腺素片因素后，当中32例在8～21 d期间的第2次甲状腺功能检查结果纳入统计，在8～21 d 间还有27例早产儿的第1 次甲状腺功能检查结果纳入分析。基本资料详见表1。

表1 236例早产儿基本资料Table1 Basic data of 236 preterm infants ［（xˉ±s），n，N（n）］

2.2 28～36 周早产儿3～7 d 和8～21 d 甲状腺功能检查的差异

用Mann-WhitneyU检验两组胎龄，两组胎龄分布近似（图1）。3～7 d 组中位数为34 周，8～21 d组中位数为33 周，差异有统计学意义，Z=-2.502，P=0.010。

图1 早产儿3～7天组和8～21天组胎龄分布Fig.1 Distribution of gestational age of preterm infants in two groups

用独立样本t检验，3～7 d 组FT3 水平（3.23±0.54）pmol∕L 低于8～21 d 组（3.41±0.76）pmol∕L，差值为-0.18［95%CI 为（-0.36，-0.08）］，t=-2.062，P=0.040。

用独立样本t检验，3～7 d 组FT4 水平（15.36±3.40）pmol∕L 高于8～21 d 组（13.20±2.63）pmol∕L，差值为2.16［95%CI 为（1.22，3.10）］，t=4.512，P＜0.001。

用Mann-WhitneyU检验，3～7 d 组TSH 中位数2.19 U∕mL，8～21 d 组TSH 中位数2.42 U∕mL，2 组TSH的差异没有统计学意义，Z=-0.194，P=0.846。

2.3 影响28～36 周早产儿出生后3～7 d FT3、FT4水平的独立因素

采用逐步回归，分析胎龄、性别、检查日龄、小于胎龄儿、多胎妊娠、采用辅助生殖方式所生、母亲甲状腺疾病和母亲GDM 对早产儿3～7 d FT3 水平的影响，最终模型仅纳入胎龄1 个变量，具有统计学意义（F=74.846，P＜0.001），模型参数估计结果见表2，胎龄可以解释FT3水平变异的26.7%。

表2 早产儿出生后3～7 d FT3水平回归模型的参数估计结果Table 2 Parameter estimation results of FT3 regression model in 3～7 days

采用逐步回归，分析胎龄、性别、检查日龄、小于胎龄儿、多胎妊娠、采用辅助生殖方式所生、母亲甲状腺疾病和母亲GDM 对早产儿3～7 d FT4 水平的影响，最终模型纳入胎龄和检查日龄2个变量（F=64.555，P＜0.001），模型参数估计结果见表3，早产儿3～7 d FT4 水平受到胎龄和检查日龄的影响，胎龄对FT4影响最大。

表3 早产儿出生后3～7 d FT4水平回归模型的参数估计结果Table 3 Parameter estimation results of FT4 regression model in 3～7 days

2.4 影响28～36 周早产儿出生后8～21 d FT3、FT4水平的独立因素

采用逐步回归，分析胎龄、性别、检查日龄、小于胎龄儿、多胎妊娠、采用辅助生殖方式所生、母亲甲状腺疾病和母亲GDM 对早产儿8～21 d FT3 水平的影响，最终模型纳入胎龄和性别2 个变量（F=17.481，P＜0.001），模型参数估计结果见表4，早产儿8～21 d FT3水平受到胎龄和性别的影响，胎龄对FT3影响最大。

采用逐步回归，分析胎龄、性别、检查日龄、小于胎龄儿、多胎妊娠、采用辅助生殖方式所生、母亲甲状腺疾病和母亲GDM 对早产儿8～21 d FT4 水平的影响，最终模型纳入胎龄和性别2 个变量（F=9.676，P＜0.001），模型参数估计结果见表5，早产儿8～21 d FT4水平受到胎龄和性别的影响，胎龄对FT4影响最大。

2.5 影响28～36 周早产儿出生后3～7 d TSH 水平的独立因素

用多重线性回归，分析胎龄、性别、检查日龄、小于胎龄儿、多胎妊娠、采用辅助生殖方式所生、母亲甲状腺疾病和母亲GDM 对早产儿3～7 d TSH 水平的影响，模型F（8，199）=0.228，P=0.985，不具有统计意义，以上因素均不是影响因素。

用多重线性回归，分析胎龄、性别、检查日龄、小于胎龄儿、多胎妊娠、采用辅助生殖方式所生、母亲甲状腺疾病和母亲GDM 对早产儿8～21 d TSH 水平的影响，因残差不满足方差齐性，对胎龄加权后采用加权最小二乘法拟合的线性回归模型，F（8，50）=1.433，P=0.206，不具有统计意义，以上因素均不是独立影响因素。

2.6 28～36周早产儿FT3、FT4水平与胎龄的相关性

如图2 所示，早产儿胎龄与FT3、FT4 存在线性关系。3～7 d、8～21 d FT3 与胎龄、FT4 与胎龄均存在正相关关系。生后3～7 d，不同胎龄的FT3 差异有统计学意义，P＜0.001，不同胎龄的FT4 差异具有统计学意义，P＜0.001。生后8～21 d，不同胎龄的FT3 水平差异具有统计学意义，P＜0.001，不同胎龄的FT4 水平差异有统计学意义，P=0.001（表6）。各组间两两比较见表7。

图2 早产儿FT3、FT4与胎龄的线性关系Fig.2 Linear relationships between FT3、FT4 and gestational age in preterm infants

3 讨论

甲状腺产生的甲状腺原氨酸80%是四碘甲状腺原氨酸（T4），小于20%是三碘甲状腺原氨酸（T3），＜1%为其他碘甲状腺原氨酸，包括反T3（RT3）和二碘甲状腺原氨酸（T2）。T4 通过脱碘酶（deiodinase，D）的作用，转化为T3。在胎儿期，组织中T3 浓度受到严格控制，T4 更多转化为RT3，同时循环T3 转化为T2 失活［6-8］。足月儿出生时，TSH 迅速增加，刺激T3、T4分泌增加，24～36 h达到高峰［7］，1 周左右逐渐下降，6 个月时T4、FT4 仍稍高于年长儿及成人［3］。早产儿则不同，自出生至纠正胎龄足月，TSH 变化平缓［8］；在32～33 周的早产儿，生后1 h T3 就开始升高，生后7 h T4 才开始升高［7］，提示T3 的增加，可能不在于甲状腺合成，而在于脱碘酶Ⅲ活性降低和脐带夹闭的影响。本研究中，TSH 在3～7 d 和8～21 d 的比较无统计学差异，缺乏明显的TSH 高峰，趋势平缓。3～21 d 的FT4 趋势与足月儿相仿，3～7 d 较高，8～21 d 则降低；FT3 趋势则相反，3～7 d 比8～21 d 水平低。原因可能是：早产儿生后对甲状腺激素需求增加，以维持产热等生物过程；但HPT轴发育不成熟，出生时寒冷等因素未能刺激TSH 相应增加；机体调节脱碘酶活性使T3 降解减少，T4 向T3转化增多，但甲状腺合成分泌T4、T3低下，故FT3 升高缓慢，同时T4 合成不足补偿转化的消耗，逐渐下降。本研究中FT4 在3～7 d 随日龄增加而下降，在8～21 d 则不受检查日龄影响，故推测T4 向T3 转化增多主要发生于生后1 周内。FT3、FT4 出生后的变化，不同胎龄的早产儿有所不同，如表7 所示，在8～21 d，28～30 周的FT4、FT3 均较3～7 d 时稍高，而31～36 周的FT4 较3～7 d 降低时，FT3却较3～7 d升高，提示T4向T3的转化增多发生在较大胎龄早产儿，这与D2 在妊娠晚期成熟是吻合的［9］。

胎龄是影响3～7 d、8～21 d 早产儿FT3、FT4 的共同因素。胎龄越小，FT3、FT4 水平越低，与甲状腺容积小、碘浓集与碘化甲状腺球蛋白能力低、硫酸盐化清除快、母亲TH供应中断、碘摄入不足或碘暴露增加［7，10-11］等因素有关。本研究中，男性早产儿8～21 d 的FT3、FT4 较女性低。美国一项关于240 万份新生儿CH 筛查的研究［12］，发现男婴平均T4 值和中位数T4 值较女婴低，中位数TSH 较女婴高。荷兰的一项4 237 名儿童（中位年龄6 岁，4.9～9.1 岁）的研究［13］，男童比女童有更低的FT4 和更高的TSH。从早产儿、足月儿到较大儿童，FT4在性别之间似乎存在天然的差异，原因并不十分明确。有研究发现GDM母亲的新生儿，脐血T4水平更高［14］，在本研究中没有类似改变，原因可能与本研究对象为早产儿，甲状腺不成熟，应激反应迟钝有关。采用辅助生殖技术的新生儿发生内分泌紊乱的机会增加［15］，而本研究尚未发现其甲状腺功能与自然受孕者有明显差别。据报道双胎、多胎新生儿CH 发病率比单胎高［16］。本研究尚未发现双胎与单胎早产儿甲状腺水平的差别，这可能是样本量不足导致的。

本研究中胎龄不是TSH的影响因素，跟多数报道一致。也有研究认为胎龄影响早产儿TSH，甚至负相关［8-9，17］。早产儿TSH 可能与宫内“压力”性因素正相关，如阴道分娩、第二产程时间长、脐带绕颈、羊水胎粪污染、工具性分娩、低Apgar 评分、男性性别等［18］。值得注意的是，早产儿、低体质量儿TSH 会延迟升高，多于2～6 周发生，6～10 周恢复。考虑到早产儿TSH 分泌难以预测，故一次CH 筛查可靠性比足月儿低，包括欧洲［19］、日本［20］及我国［2，21］的新生儿CH 筛查指南建议对早产儿进行常规第2次筛查。

因此对于早产儿甲状腺功能检查，亟需建立一个胎龄相关的甲状腺激素参考范围，联合TSH、FT4或T4进行评估。

本研究仍存在诸多的局限。首先，209 例病人中只有32例的第2次甲状腺功能检查纳入了统计，样本分布不均；其次各胎龄组的病例分布也不均匀，个别胎龄组样本量较小；母亲产前使用糖皮质激素也可能对新生儿的甲状腺功能产生影响。未来，可通过多中心联合扩大样本量、改善研究方法、延长随访的时间，以达到真正可以认识早产儿甲状腺的功能特征。