老年心力衰竭合并肌少症的研究进展

张媛媛, 何长健, 崔 炜

(河北医科大学第二医院 心内一科，河北 石家庄 050000)

心力衰竭(heart failure, HF)是各种心脏疾病的终末阶段，困扰着全球2%的人口[1]。肌少症常见于老年患者，是一种与年龄增长相关的肌肉减少、肌肉强度下降或肌肉功能减退[2]。据报道，HF患者并发肌少症的患病率≥19.5%[3]。肌少症会加剧HF患者心功能恶化，导致其生活质量下降和病死率增加[4]。本文就近年对HF合并肌少症的研究进展作一综述。

1 肌少症的诊断

欧洲老年人肌少症工作组(European Working Group on Sarcopenia in Older People, EWGSOP)修订的共识将肌少症定义为一种进行性骨骼肌疾病，可增加跌倒、骨折、残疾和死亡等不良后果的风险[5]。由于肌肉质量、力量和功能受人口统计学和人体测量特征的影响较明显，因此尚未建立全球统一的界值。这种局限性导致了不同人群对肌少症评估标准的不一致[5-8], 见表1。

表1 肌少症主要诊断标准对照表

2 对HF患者肌少症的筛查

早期筛查和积极干预对于改善HF并发肌少症患者的预后至关重要[9]。亚洲肌少症工作组(Asian Working Group for Sarcopenia，AWGS)建议具有以下特定表现的患者需进行肌少症的相关评估：有近期骨骼肌功能受损或下降的表现；自诉移动困难；反复跌倒；非意向性体质量下降≥5 %；慢性病患者(如慢性阻塞性肺疾病、慢性HF、慢性肾脏疾病、糖尿病和癌症等)[6]。

目前对于肌少症的筛查量表有SARC-F、MSRA-7和MSRA-5。SARC-F是HF患者合并肌少症的经典筛查量表，它涉及负重、走路、坐起、爬楼及跌倒5个方面，当得分≥4分时怀疑为肌少症。MSRA-7和MSRA-5是HF患者合并肌少症的新筛查量表，研究发现，MSRA-7和MSRA-5具有更好的敏感性，而SARC-F具有更好的特异性[9]。

3 是否存在心脏肌少症？

心脏为适应机体需求的代偿机制是心脏肥大。心脏的生理性肥大可见于妊娠期以及运动员中，而病理性肥大常由异常的血流动力学压力因素(如高血压)诱发。对“心脏肌少症”(即心脏质量改变及功能障碍)的研究很少。

通过研究HF患者的超声心动图，发现肌少症与心脏肥大之间存在相关性[10]。有研究表明，对于患有肌少症的患者，握力与心脏质量之间呈负相关，且肌肉力量的下降与心室质量的增加、射血分数的下降有关，从而导致“非功能性心脏肥大”[11]。因此，心脏肌少症是以“非功能性肥大”为特征的心脏质量改变及功能障碍。

4 HF患者并发肌少症的发病机制

4.1激素变化

4.1.1血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ, AngⅡ) AngⅡ是肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system, RAS)的主要活性激素，在HF患者体内表达普遍增加。AngⅡ可通过增强泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin proteasome system，UPS)活性来促进蛋白质水解，还可通过各种途径抑制蛋白质合成。因此，HF患者体内高水平的AngⅡ与肌少症的发病密切相关。Nozato等[12]发现在AngⅡ基因敲除小鼠中，p16的表达增加与肌少症明显相关，而A1-7-Mas通路的过度激活可减轻老龄小鼠的肌肉减少，提示RAS的过度激活是骨骼肌早期老化的主要原因。此外，Quiroga等[13]发现，AngⅡ通过增加小鼠体内基础蛋白激酶B(Akt)和细胞外调节蛋白激酶(ERK1/2)磷酸化水平影响骨骼肌代谢，降低小鼠骨骼肌质量。因此，AngⅡ表达增加可能导致HF患者出现肌少症。

4.1.2人类胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1, IGF-1) 骨骼肌内促进合成代谢的激素可调节肌肉的质量和功能，主要包括生长激素(GH)和IGF-1。与年龄相关的GH和IGF-1水平降低与肌肉质量减少有关[14]。在HF动物模型中，补充GH或IGF-1可对抗HF动物模型中的肌肉减少[15]。因此，GH和IGF-1的水平下调可能导致HF患者出现肌少症。

4.1.3肌肉生长抑制素(myostatin, MYO) MYO是骨骼肌生长的负调控因子。在哺乳动物中，MYO在骨骼肌细胞中表达，与其特异性受体结合，抑制骨骼肌纤维的大小和数量，从而影响骨骼肌生长。因此，抑制MYO的表达可促进肌肉生长。MYO在HF患者中高表达。与健康受试者相比，心功能Ⅲb级的HF患者骨骼肌中MYO的mRNA增加2倍，MYO蛋白含量增加1.7倍，提示MYO对肌肉发育的负调控作用是老年HF患者并发肌少症的一个因素[16]。

4.1.4睾酮 睾酮可与细胞质内的雄激素受体结合并通过丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK) 途径促进蛋白质转录，增加肌肉蛋白质合成，对骨骼肌萎缩及肌肉细胞凋亡有保护作用。Saitoh等[15]发现睾酮与许多肌肉生长调控因子的表达修饰有关(包括IGF-1和MYO)，可导致肌肉内IGF-1的mRNA下调。Shin等[17]研究发现，睾酮能刺激成肌细胞培养系统中的卫星细胞有丝分裂，促进肌肉再生，还可激活G蛋白连接受体使成肌细胞内Ca2+浓度升高，进而促进肌肉合成。HF患者体内睾酮水平普遍降低，而低睾酮水平与HF患者的肌肉质量下降、功能受损及预后不良有关。因此，睾酮水平降低可能促使HF患者发生肌少症，但具体机制仍需进一步探讨。

4.1.5胃饥饿素 老年HF患者胃饥饿素水平通常较低。胃饥饿素主要在胃底区域产生，具有多种作用，可调节食欲，促进食物摄入和生长激素释放[18]。患有肌少症的老年人的胃饥饿素水平低于无肌少症的老年人。因此，胃饥饿素水平的降低可能与HF患者发生肌少症有关。

4.2营养不良 食欲下降是肌少症的独立预测因素[19]。HF患者常出现继发于肠道水肿的胃肠道疾病，这会直接导致其食欲不振和吸收不良。同时，治疗HF的常用药, 如地高辛、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和β受体阻滞剂等，也会导致食欲下降。此外，利尿剂也可能导致营养物质流失。因此，HF患者往往会出现能量需求和消耗的负平衡，使身体处于分解代谢状态，导致蛋白质-能量营养不良。蛋白质-能量营养不良易引起线粒体结构功能破坏、氧化应激增强和快肌纤维去神经支配，最终导致老年HF 患者出现肌少症[18]。故HF患者营养不良可能导致肌少症的发生。

4.3炎症 HF患者炎症标志物常增加，表明其长期处于低水平炎症状态，这对骨骼肌产生持续影响。循环中的白介素-1(interleukin-1，IL-1)、IL-6、和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)呈中度升高，并与肌肉质量和力量的下降相关，表明炎症直接参与了肌少症的发病[20]。这些炎性因子可抑制骨骼肌细胞的合成代谢，激活蛋白质降解途径，诱导骨骼肌细胞发生自噬、凋亡，导致骨骼肌蛋白质分解代谢增强。炎性因子也与UPS的激活有关，引起厌食和脂肪分解，进而导致肌少症。

4.4氧化应激 活性氧(ROS)可通过多种内源和外源途径产生，其负效应被抗氧化防御系统中和。氧化应激是由ROS的生成与抗氧化防御之间不平衡所导致的。与年龄相关的功能受损是由ROS诱导的损伤积累所致。ROS诱导的氧化应激主要是由于线粒体DNA突变、缺失和各种原因引起的线粒体功能障碍，进而激活UPS，导致肌肉减少。HF患者的氧化应激标志物水平升高，并与运动耐量降低相关[21]。因此，氧化应激可能导致HF患者肌少症的发生。

4.5细胞蛋白水解因子 蛋白质降解主要有3种途径： UPS、凋亡和自噬。UPS介导细胞内绝大多数的蛋白质降解，该过程主要依赖3种酶，即泛素-激活酶、泛素-结合酶和泛素-连接酶。泛素-连接酶是骨骼肌萎缩过程中的关键酶。叉头型转录因子FoxO可诱导肌肉环状指基因1(MuRFl)和肌肉萎缩盒F基因(MAFbX/atrogin-1)的表达，从而促进肌小节蛋白泛素化，增加蛋白质的降解[15]。Gielen等[22]选取60例HF患者进行肌肉活检，结果显示HF患者的MuRF-1表达比非HF患者明显升高。

自噬通过多种信号通路调控对骨骼肌蛋白的降解，过度自噬会造成骨骼肌蛋白质的过度降解，进而导致肌少症的发生。

肌核细胞凋亡被认为是导致肌少症的又一机制。在骨骼肌中，鉴于肌细胞的多核性质，凋亡表现出独特的特征，该途径导致纤维萎缩而非整个细胞的死亡。

4.6低肌肉血流量和内皮功能障碍 成人骨骼肌有4类纤维：Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅱx型。Ⅰ型肌纤维为慢收缩纤维，线粒体丰富，主要利用有氧代谢产生ATP，属于抗疲劳纤维，维持持久运动。Ⅱb/Ⅱx型肌纤维含线粒体少，主要依赖无氧代谢功能，易疲劳，可在肌肉短时的暴发性运动中发挥作用，属于快收缩纤维。Ⅱa型肌纤维作为各种肌纤维转换的中间体，既依赖有氧代谢产能，也依赖无氧代谢产能。HF患者肌纤维常由Ⅰ型转化为Ⅱ型，使Ⅱb/Ⅱx型肌纤维明显增加，导致骨骼肌的氧化能力降低，进而使活动能力减弱[18]。在HF患者中，心输出量减少致骨骼肌血流量下降，从而使骨骼肌质量及强度发生改变。毛细血管密度降低表明低肌肉血流量是降低肌肉性能的潜在重要因素，并导致骨骼肌更依赖无氧代谢来供能，这会使骨骼肌供氧减少，进而导致上述纤维类型的变化。在HF患者中，除了毛细血管密度降低外，微血管舒张能力降低也限制了骨骼肌的氧气供应。HF患者通常出现低基线和峰值反应性充血血流，这表明其有可能存在内皮功能障碍，是肌少症的发病机制之一。此外，继发于中心静脉压升高的灌注压力梯度不足会加重组织缺血缺氧并促进乳酸累积和肌肉功能障碍。

4.7缺乏运动 是肌少症的主要原因，与年龄相关的运动能力下降是肌肉质量和力量丧失的重要因素[23]。HF患者心肺功能严重下降，活动量减少甚至长时间卧床休息，从而导致肌肉消耗。此外，缺乏运动与HF相关的肌肉分解代谢途径有关。

4.8HF常用治疗药物的影响 袢利尿剂广泛用于治疗HF患者。然而，袢利尿剂与HF患者的肌肉消耗有关[24]。因此，当使用袢利尿剂时，特别是对于有肌肉减少风险的HF患者，需慎重考虑。

5 肌少症对HF的影响

肌少症作为HF患者的常见合并症，严重影响HF患者的日常表现，降低其生活质量，并对其预后产生不良影响。

5.1肌少症对HF患者症状的影响 肌少症会使HF患者运动能力下降，合并肌少症较不合并肌少症的HF患者更易表现出运动能力下降。Kono等[25]研究表明膝关节伸肌力量是决定运动耐量的独立因素。Emami等[26]研究发现，虽然肌少症和恶病质患者的峰值摄氧量和股四头肌力量都显著降低，但6 min步行试验(6MWT)、握力和生活质量仅在肌少症患者中降低，这表明在HF患者中，与恶病质相比，肌少症更易导致肌肉功能损害。

5.2肌少症对HF患者预后的影响 肌少症可能导致HF患者的预后不良。肌少症导致HF患者出现衰弱的临床特点，而这也是HF患者病死率的独立预测因素[27]。HF患者合并肌少症会增加跌倒和骨折的风险[28]。另外，相对于不合并肌少症患者来说，合并肌少症的HF患者循环中肌钙蛋白T及脑钠肽的水平更高，而左心室射血分数更低[29]。

6 HF合并肌少症的防治

目前关于HF合并肌少症的防治仍处于研究阶段。

6.1运动治疗 HF合并肌少症患者的主要干预措施是抗阻训练，这是目前最有效的方法。运动训练能够改善骨骼肌代谢和生长因子活性，可逆转包括免疫反应在内的外周异常，降低MYO的表达，抑制交感系统和UPS的激活。此外，运动还能纠正HF患者的骨骼肌纤维类型，增加截面积、线粒体密度和氧化功能。Antunes-Correa等[30]研究发现，有氧锻炼可以提高HF患者骨骼肌中microRNA-1的表达，促进骨骼肌再生。因此，运动训练可防止HF合并肌少症患者肌肉减少。

6.2营养治疗 优质蛋白质、必需氨基酸和维生素D的补充可以促进肌肉蛋白的合成，增加肌肉质量和力量，进而增强活动能力[31-32]。对于身体虚弱或患有并发症的患者，建议将蛋白质摄入量增加到1.2～1.5 g/(kg·d)以维持去脂体重。特定的营养治疗方案可用于治疗HF合并肌少症的患者。

6.3激素治疗 睾酮可增加HF患者的肌肉质量和力量，增加HF患者的运动耐量。但目前对于补充睾酮的安全性及其对心血管系统的潜在负面影响(如缺血性卒中、急性冠脉综合征等)仍有争议。近期认为选择性雄激素受体调节剂可弥补睾酮的缺陷，但仍需大规模试验来验证其有效性和安全性。

6.4心血管药物治疗 AngⅡ受体拮抗剂(ARB)和ACEI是HF治疗的一线用药。ACEI和ARB可以保护骨骼肌，主要是通过促进内皮细胞增生，改善胰岛素抵抗及线粒体功能，增加骨骼肌的血流量和降低炎性因子水平等机制来实现。然而，应用ACEI类药物治疗肌少症，并不能显著改善患者的肌肉功能。因此，应用ACEI或ARB类药物能否对HF合并肌少症的患者带来治疗上的获益，还需进一步研究。

β受体阻滞剂也常用于治疗HF。比索洛尔和卡维地洛可降低HF患者体质量下降的风险。然而，这主要是通过增加脂肪组织合成和抑制脂肪组织分解来实现的，并没有增加肌组织含量的证据。

醛固酮拮抗剂(如螺内酯)在HF的治疗中也发挥着重要作用。螺内酯可通过减少骨骼肌细胞凋亡，改善血管内皮功能和增强肌肉收缩力来延缓肌少症的发展。

此外，TNF-α拮抗剂、甲地孕酮、他汀类药物和干细胞等有可能成为未来治疗HF合并肌少症的新方向。

7 小结与展望

HF患者合并肌少症的发病率高，二者相互作用，对预后产生不良影响。目前，肌少症在HF方面的研究仍处于探索阶段，不仅缺乏大规模的流行病学研究，而且对于HF合并肌少症的治疗缺少高质量的临床随机对照试验证据。未来仍需研究二者之间关系，深入探究其发病机制，不断探索新的治疗方向。