孟鲁司特钠致神经精神系统不良反应文献分析

唐 静，丁 倩，闫素英*

0 引言

孟鲁司特(Montelukast)是一种选择性的白三烯受体拮抗剂，对I型半胱氨酰白三烯(Cysteinyl leukotriene 1，CysLT1)受体有高度的亲和性和选择性，能有效地竞争性抑制CysLT1与其受体结合。研究表明，孟鲁司特钠不仅能有效控制哮喘症状，改善哮喘患者肺功能，降低气道高反应性，还具有抑制气道重塑及抗肺纤维化、抗气道炎症的作用。故本品在临床上广泛用于哮喘的预防和长期治疗，以及减轻过敏性鼻炎引起的症状[1-2]。随着孟鲁司特钠的应用日趋广泛，其不良反应也日益凸显，同时也越来越受到人们的重视[3]。2020年3月4日，美国食品药品监督管理局(FDA)发布黑框警告：孟鲁司特钠可诱发严重的神经精神不良事件，并建议其不应作为轻度过敏性鼻炎的首选治疗方法[4]。为进一步探究孟鲁司特钠导致神经精神系统不良反应的规律和特点，笔者查阅国内外相关个案报道，并进行整理研究，以期为临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源 检索CNKI、万方和PubMed数据库，中文数据库以“孟鲁司特”、“顺尔宁”、“不良反应”、“神经精神系统”、“兴奋”、“睡眠障碍”、“抑郁症”、“自杀”为检索词，英文数据库以“montelukast”、“singulair”、“adverse reactions”、“neuropsychiatric symptoms”、“excitement”、“sleep disorder”、“depression”、“suicidality”为检索词，采用主题词与关键词相结合的方式，检索时限均为1997年至2020年3月31日，搜集国内外医药期刊等公开发表的有关孟鲁司特钠致神经精神系统不良反应的病例报道。进一步筛选文章，排除无不良反应发生过程描述的临床研究及综述性文献、重复报道病例、用药剂量过大引起不良事件的病例以及无法查阅全文的文献。

1.2 分析方法 采用回顾性研究方法，应用Excel软件统计患者的年龄、性别、神经精神系统疾病史、孟鲁司特钠用法用量、ADR发生时间、临床表现、处理方法以及预后，探讨孟鲁司特钠致神经精神系统不良反应发生的临床特点及可能机制；采用SPSS24.0统计软件的Fisher确切概率法，比较有无神经精神系统疾病史的两组人群的暴露时间差异性，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献基本情况及患者信息 共检索到438篇相关文献，阅读文献题目、摘要或原文，筛选得到76篇，排除重复文献5篇、用药剂量过大引起不良事件的病例4例、无法查阅原文的文献3篇、临床研究和综述44篇，最终纳入21篇文献，其中中文文献12篇，英文文献9篇，共包含29个病例报告。研究对象包括各年龄段人群，最小1岁，最大86岁；18岁以下年龄段病例居首位，有16例，占55.17%。男16例(55.17%)，女13例(44.83%)，男女比为1.23∶1，具体情况见表1。

续表

2.2 孟鲁司特钠用药情况及不良反应的发生时间 29例患者中，孟鲁司特钠的用药原因多与哮喘的治疗与控制有关，有26例，占89.66%；1例用于过敏性咳嗽，为药物卡托普利引起，其余2例为慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病急性发作，这3例患者的用药原因不符合说明书适应证。不良反应出现时间最短为30 min，最迟长达2年6个月，具体情况见表1。7例患者有神经精神系统疾病史或家族史，与无神经精神系统疾病史的人群相比，暴露时间的差异没有统计学意义，具体情况见表2。

表2 有无神经精神系统疾病史的两组人群暴露时间比较(例)

2.3 不良反应临床表现、治疗和转归 纳入的29例患者中，神经精神系统不良反应主要表现为攻击性行为、异常兴奋、焦虑、抑郁、注意力不集中、幻觉、梦游、失眠、夜梦异常、精神运动过激、自杀倾向、抽搐、头晕、头痛、四肢麻木。其中19例患者出现不同程度的睡眠异常，占65.52%。有神经精神系统疾病史的患者，不良反应主要表现为病情复发或加重，与无此类疾病史的人群相比，可能造成更加严重的后果：1例36岁的支气管哮喘合并抑郁症的女性患者，孟鲁司特钠治疗8 d后出现了较明显的自杀倾向[8]；1例59岁的女性患者，使用孟鲁司特钠3 d后，抑郁加重[23]；1例78岁的女性躁郁症患者，在支气管哮喘急性加重期服用孟鲁司特钠治疗1周后，出现了迫害妄想症状[24]。除1例患者给予减量外，其余均停药处理，其中有2例患者给予了相应的对症处理；除1例患者转归不详，其余患者不良反应症状均消失，有17例患者明确在1周左右的时间内出现好转，见表1。

3 讨论

3.1 不良反应与患者年龄、性别的关系 本次调查发现，18岁以下儿童所占的比例最高，与Aldea等[26]的研究一致，这表明在临床实践中，儿童出现神经精神系统ADR的可能性比预期更大。其原因可能为：①有小部分孟鲁司特钠可以通过血脑屏障，而儿童血脑屏障发育不完善，药物易通过血脑屏障而引起中枢神经系统反应，进而导致行为异常[6]；②临床实验中，确定发病率所需的随机对照试验很少包括儿科患者；③在临床实践中接受孟鲁司特治疗的儿童可能与临床研究中的儿童有所不同[27]。虽然我们的统计结果表明，发生不良反应的儿童比例高于成人、男性比例高于女性，但是由于样本量较小，因此该不良反应的发生与年龄、性别的关系还需要进一步研究。

3.2 不良反应的发生时间 孟鲁司特钠的药品说明书提示：薄膜衣片和咀嚼片的达峰时间分别为3 h和2 h，两种剂型的半衰期均为2.7～5.5 h，血药浓度达稳态时间约为13.5～27.5 h。吴涛等[6]的研究显示，患儿在2 h左右发生不良反应的原因可能与药物的血浆浓度在此时达峰有关。本研究中，有3例患儿在2 h左右发生不良反应。我们还发现，在1 d内发生不良反应的患者占24.1%，这些患者在药物达到稳态血药浓度之前就出现了不良反应。孟鲁司特钠引起神经精神系统不良反应的发生时间和药代动力学特点的关系需要进一步探究。现有数据显示，该类不良反应的发生时间跨度很大，我们建议在服用孟鲁司特钠初期密切监测患者的精神神经状态，而对于长期服药的患者，若出现了神经精神系统的异常，也不能排除是由孟鲁司特钠引起的可能性。

3.3 不良反应的临床表现及处理措施 29例患者中，轻者仅表现为心情烦躁、兴奋、失眠，严重者可表现为抽搐、攻击行为、抑郁症状，最严重的可导致自杀倾向。最常见的不良反应为睡眠障碍，表现为入睡困难、梦境异常、睡眠不安及失眠等症状，与Marchand等[28]的研究结果相似。对于有精神性疾病史的患者，在使用孟鲁司特钠改善哮喘症状时，应密切关注该药引起的精神异常现象，若出现精神症状的复发或加重，应考虑可能与孟鲁司特钠有关，并及时给予处理。儿童中出现兴奋、躁动症状的比例达75%，而成人仅为23.08%。de Vries等[29]认为，儿童躁动发生率较高的原因可能因为儿童的精力更加充沛，而孟鲁司特钠正在缓解过敏的症状，父母可能将其解释为异常或攻击性行为；李文静等[30]认为，有可能是因为儿童表达能力差，不会描述其他症状。这提示我们应对服用孟鲁司特钠的儿科患者给予较多专注，当患儿出现异常兴奋等行为时，要考虑到药物不良反应发生的风险，提醒医护人员引起重视，以免产生更为严重的危害。

本次调查，除1例转归不详外，其他患者在停药或减量后不良反应症状均得到缓解，与李文静等[30]的临床研究基本一致，说明停药是处理该不良反应的主要措施。而在FDA的警告[4]和Wallerstedt等[27]的研究中也有停药后症状未缓解的病例，但并未给出进一步的处理建议。因此，我们建议，患者在服用孟鲁司特钠期间若出现任何新的神经精神系统症状或原有症状加重，均应立即停药并尽快就医。

3.4 孟鲁司特钠致神经精神系统不良反应的发生机制 有研究表明，大脑中存在CysLT1受体，并且在特定病理条件下该受体的表达会增加[31]。动物实验证实，小部分孟鲁司特钠可跨过血脑屏障而进入脑组织中[6,12]。Haarman等[32]认为，孟鲁司特钠可引起较高的血脑通透性，并抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素等神经递质的产生。Calapai等[3]推测，特异性阻断CysLT1是孟鲁司特钠引起神经精神系统不良反应的原因。还有学者认为，当孟鲁司特钠与CysLT1受体结合时，会产生一氧化氮(Nitric oxide,NO)，而NO对脑组织有毒性作用[33]。然而Biber等[34]和Wang等[35]的研究却认为，孟鲁司特钠可能引起血脑屏障通透性的抑制，Lynch等[36]的研究表明，大脑并不表达白三烯受体，因此上述机制有待进一步研究证实。孟鲁司特钠导致神经精神系统不良反应的机制虽然尚不明确，但基于临床报道的病例数量和不良反应表现形式愈发增多，临床用药时加以警惕是十分必要的。

4 小结

应用孟鲁司特钠可诱发神经精神系统不良反应，但其发病机制未明，还需要进一步研究。由于该不良反应可能导致患者的精神状态不稳定，建议医生在开具处方时，仔细询问患者的精神疾病史，考虑收益和风险，制定最为安全有效的用药方案。孟鲁司特钠诱发的神经精神系统不良反应可以发生于各个年龄段，且暴露时间长短不一，建议所有患者在服用该药期间，若发生神经精神系统的异常反应，应及时就医，给予处理。