越婢加半夏汤治疗痰热郁肺型慢性阻塞性肺疾病急性加重期的中医证候疗效及对患者血清炎症指标的影响※

王 猛 唐志宇 左 玲 孔玉琴 沈梦玥 秦先兵

(重庆医科大学附属永川中医院肺病科，重庆 402160)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一种慢性迁延性肺部疾病，严重危害患者健康，已成为一个重要的全球公共卫生问题[1]。COPD的特征性病理学改变是气道及肺部的慢性炎症，长期而又活跃的炎性反应侵蚀患者肺部及气道的正常生理结构，从而导致不可逆的气流受限，每次病情的反复和急性加重会使气流受限程度进一步恶化，加剧炎性反应，预后不佳。有研究证实，肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素1β(IL-1β)是肺部炎性反应的的关键介质[2]，二者主要通过气道上皮细胞的核转录因子κB (NF-κB)信号通路在慢性气道炎症中发挥作用[3-4]。同样有证据表明，细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)的激活与炎性反应密切相关[5]。

COPD属中医学肺胀、痰饮、咳嗽等范畴，痰热郁肺证作为COPD患者临床常见证型，多出现在COPD急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)[6]。《金匮要略》中越婢加半夏汤是治疗肺胀痰热郁肺证的经典方剂，但起效机制研究较少。2018-12—2019-12，我们应用西医常规治疗联合越婢加半夏汤治疗AECOPD 20例，并与西医常规治疗20例、越婢加半夏汤治疗20例对照，观察中医证候疗效及对患者慢性阻塞性肺疾病评估测试(CAT)评分、改良版英国医学研究委员会呼吸问卷(mMRC)评分和血清炎症指标的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 西医诊断参照《慢性阻塞性肺疾病诊断、处理和预防全球策略(2017 GOLD报告)》[7]。中医诊断参照《中医内科学》[8]，痰热郁肺证诊断标准参照《中医临床诊疗术语：证候部分》[9]，主症：咳嗽，咯痰，胸闷，气促；次症：身热，痰黄黏稠，口渴，溲黄便干；舌脉：舌红，苔黄腻，脉滑数。

1.1.2 纳入标准 符合以上诊断标准及辨证标准；年龄40～80岁；疾病分期为急性加重期[10]；肺功能分级[10]为Ⅱ～Ⅲ级；本研究经医院医学伦理委员会审核批准，患者依从性好，自愿签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 合并其他严重肺部疾病，如肺结核、肺癌等；无法完成诊断，拒绝、不配合医生检查者；已知对治疗方案中药物成分过敏或不耐受者；妊娠期或哺乳期或准备妊娠者；合并严重的心血管、肝、肾等原发性疾病及精神疾病者。

1.1.4 剔除标准 治疗期间出现其他疾病，如心脑血管疾病、肝、肾等基础疾病病情恶化者；依从性差，难以继续完成观察者；出现严重并发症及不良反应者。

1.2 一般资料 全部60例均为我院肺病科住院患者，按照随机数字表法分为3组。西医组20例，男16例，女4例；年龄49～79岁，平均(69.94±8.996)岁；病程1～50年，平均(14.94±11.30)年；吸烟史平均(32.95±18.63)年；肺功能分级：Ⅱ级10例，Ⅲ级10例。中医组20例，男15例，女5例；年龄54～75岁，平均(66.45±5.922)岁；病程2～30年，平均(10.64±7.88)年；吸烟史平均(20.00±18.43)年；GOLD分级：Ⅱ级11例，Ⅲ级9例。中西医结合组20例，男17例，女3例；年龄54～78岁，平均(70.06±5.795)岁；病程6～40年，平均(16.39±11.92)年；吸烟史平均(25.83±17.17)年；肺功能分级：Ⅱ级8例，Ⅲ级12例。3组一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方案 3组均予抗感染、氧疗、补液、基础营养支持治疗。

1.3.1 西医组 予西医常规治疗。布地奈德福莫特罗粉吸入剂(AstraZeneca AB，进口药品注册证号H20140457)1吸，每日2次；多索茶碱注射液(福安药业集团宁波天衡制药有限公司，国药准字H20174093)0.2 g，加入0.9%氯化钠注射液100 mL中，每日2次静脉滴注；盐酸氨溴索注射液 (海南全星制药有限公司，国药准字H20173345) 30 mg，加入0.9%氯化钠注射液100 mL中，每日2次静脉滴注；注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(国药集团容生制药有限公司，国药准字H20030727)40～80 mg, 加入0.9%氯化钠注射液100 mL中，每日2次静脉滴注。

1.3.2 中医组 予越婢加半夏汤。药物组成：炙麻黄18 g，生石膏24 g，生姜9 g，大枣12 g，生甘草6 g，法半夏15 g。日1剂,由我院中药房煎煮，先煮麻黄20 min，去上沫，纳诸药文火煎煮30 min，取汁300 mL，每日3次餐前温服100 mL。服药期间忌食辛辣、油腻食物，适寒温等。

1.3.3 中西医结合组 予西医常规治疗联合越婢加半夏汤治疗，方法同西医组+中医组。

1.3.4 疗程 3组均治疗10 d。

1.4 观察指标及方法 ①比较3组治疗前后CAT 评分[7]变化，CAT包含8条内容，总评分为0～40分，分数越高说明病情越严重。②比较3组治疗前后mMRC评分[7]变化，只在剧烈活动时感到呼吸困难记0分；在快走或上缓坡时感到呼吸困难记1分；由于呼吸困难比同龄人走得慢，或以自己的速度在平地上行走需要停下来呼吸记2分；在平地上步行100米或数分钟需要停下来呼吸记3分；因为明显呼吸困难而不能离开房屋或换衣服时也感到气短记4分。③比较3组治疗前后中医证候评分[11]变化。主症：未出现为0分，轻度为3分，中度为6分，重度为9分；次症：未出现为0分，轻度为1分，中度为2分，重度为3分。④采集3组患者治疗前后清晨肘静脉血5 mL，离心取上清，置于-40 ℃冰箱保存，应用酶联免疫吸附(ELISA)法检测ERK、NF-κB、IL-1β、TNF-α水平。试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司，严格按照试剂盒操作步骤进行。⑤安全性指标。监测基本生命体征：体温、心率、呼吸频率、血压(1 mmHg≈0.133 kPa)；不良反应：以血、尿、粪常规及肝肾功能出现异常等为不良反应。

1.5 中医证候疗效标准 根据中医证候评分，采用尼莫地平法评价中医证候疗效。疗效指数=(治疗前中医证候评分-治疗后中医证候评分)/治疗前中医证候评分×100%。临床控制：疗效指数>70%；显效：疗效指数30%～70%；有效：疗效指数<30%；无效：疗效指数<0[11]。临床控制+显效+有效统计总有效。

2 结果

2.1 3组脱落情况 因病情恶化及不可控因素(患者不配合)，西医组脱落3例，中医组脱落9例，中西医结合组脱落2例，最终西医组17例、中医组11例、中西医结合组18例完成研究。

2.2 3组治疗前后CAT评分比较 见表1。

表1 3组治疗前后CAT评分比较 分，

由表1可见，3组治疗后CAT各项评分及总评分均较本组治疗前降低(P<0.05)；中西医结合组治疗后咳嗽评分低于西医组、中医组(P<0.05)；3组治疗后其余各项评分及总评分组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.3 3组治疗前后mMRC评分比较 西医组17例，治疗前mMRC评分(2.82±0.53)分，治疗后mMRC评分(1.18±0.53)分；中医组11例，治疗前mMRC评分(2.73±0.65)分，治疗后mMRC评分(1.00±0.63)分；中西医结合组18例，治疗前mMRC评分(2.72±0.89)分，治疗后mMRC评分(1.39±0.78)分。3组治疗后mMRC评分均较本组治疗前降低(P<0.05)；3组治疗后mMRC评分组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.4 3组治疗前后中医证候评分比较 见表2。

由表2可见，3组治疗后各项中医证候评分及总评分均较本组治疗前降低(P<0.05)；中西医结合组治疗后痰黄黏稠、口渴评分均低于西医组、中医组(P<0.05)；3组治疗后其余各项中医证候评分及总评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.5 3组中医证候疗效比较 见表3。

表2 3组治疗前后中医证候评分比较 分，

表3 3组中医证候疗效比较 例

由表3可见，中西医结合组总有效率高于西医组、中医组(P<0.05)，中西医结合组中医证候疗效优于西医组、中医组；西医组与中医组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.6 3组治疗前后血清ERK、NF-κB、IL-1β、TNF-α水平比较 见表4。

表4 3组治疗前后血清ERK、NF-κB、IL-1β、TNF-α水平比较

由表4可见，中西医结合组治疗后ERK水平较本组治疗前降低(P<0.05)；西医组、中医组治疗前后ERK 水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；3组治疗前后组内NF-κB 、IL-1β、TNF-α水平及治疗后ERK、NF-κB 、IL-1β、TNF-α组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.7 安全性分析

2.7.1 3组治疗前后基本生命体征比较 见表5。

表5 3组治疗前后基本生命体征比较

由表5可见，西医组治疗后心率较本组治疗前降低(P<0.05)；中医组治疗后呼吸频率、舒张压均较本组治疗前降低(P<0.05)；中西医结合组治疗后体温、心率、呼吸频率、舒张压均较本组治疗前降低(P<0.05)。3组收缩压本组治疗前后比较及组间治疗后比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.7.2 3组不良反应比较 西医组17例，出现肝功能异常2例；中医组11例，中西医结合组18例，均未见明显不良反应。

3 讨论

COPD为临床上常见的慢性肺部疾病，炎症、氧化应激、蛋白酶—抗蛋白酶失衡是其发病的三大机制，被称为COPD发病三联征[12]。AECOPD常因外界因素诱发气道感染所致，炎性反应活跃，表现为喘息、胸闷加剧，咳嗽、痰量增加，甚则危及生命。临床上常以对症治疗为主，如抗感染、抗炎、扩张支气管等，严重时需借助机械通气，并发症众多，病情易反复发作，导致患者生活质量逐年下降。

中医学认为，AECOPD病位在肺，肺为水之上源，具有通调水道功能。若肺气受损，则水液多积于肺脏不能通达全身，久则成痰成饮。肺主皮毛，若肺气不足，卫表防御外邪功能减弱，外邪易侵袭肺脏，从而引动体内伏痰，直至发病。若邪气久稽于肺脏，易化燥化热，与痰饮互结为痰热。痰饮夹热，壅积于肺脏，阻遏肺的正常宣发肃降，出现胸闷、喘促。肺为娇脏，喜清净安宁，若受痰热邪气阻扰，则出现咳嗽、咯黄黏痰。肺又与大肠互为表里，痰热郁肺则出现溲黄、大便干结。肺津不布，则烦躁口渴。越婢加半夏汤有清热化痰、宣肺平喘功效，方中炙麻黄宣肺平喘，石膏清泻郁热，二者发越水气，兼清邪热，为君药；生姜、法半夏降逆化痰，为臣药；甘草、大枣安中补脾，为佐使药。诸药合用，解表化饮兼清里热。本研究结果显示，中西医结合组治疗后痰黄黏稠、口渴评分均低于西医组、中医组(P<0.05)，说明越婢加半夏汤联合西医常规治疗AECOPD，改善患者痰黄黏稠、口渴中医证候效果更佳，且中医证候疗效优于单纯中医治疗或西医治疗(P<0.05)，且能有效改善生命体征，安全性较好。

CAT、mMRC是《慢性阻塞性肺疾病诊断、处理和预防全球策略(2017 GOLD报告)》[7]中推荐的评价COPD患者病情严重程度的量表，二者评分越高，病情越严重。本研究结果显示，3组治疗后CAT各项评分及总评分、mMRC评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，提示患者病情得到了明显控制。中西医结合组治疗后CAT咳嗽评分低于西医组、中医组(P<0.05)，提示越婢加半夏汤联合西医常规治疗对AECOPD患者咳嗽症状的改善作用更佳。

COPD患者常伴慢性支气管炎症状，表现为单核细胞和中性粒细胞的占比增加[13]，有研究表明，痰热郁肺证患者较其他证型炎症表现更甚[14]。单核细胞的激活，易产生众多炎症介质，包括IL-1β、TNF-α等[15]，且与COPD疾病进展呈高度相关性[16]。ERK是有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)成员之一，同NF-κB在炎症过程中发挥中心作用[17]，激活产生如TNF-α、IL-1β、IL-6等介质，加剧气道炎症。有研究证实， NF-κB对氧化应激机制有足够的敏感性，且能通过其上游蛋白中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂Sivelestat来抑制各种炎症介质的产生[18]。可见，ERK、NF-κB不仅能在COPD慢性炎性反应中起重要作用，同时还可以在COPD的2个关键机制氧化—抗氧化及蛋白酶—抗蛋白酶失衡方面产生作用。本研究结果发现，中西医结合组治疗后ERK水平较本组治疗前降低(P<0.05)；虽然中西医结合组、中医组治疗前后NF-κB水平比较差异并无统计学意义(P>0.05)，但NF-κB水平有下降趋势，说明越婢加半夏汤有缓解AECOPD炎性反应的作用。

现代药理研究表明，半夏能够通过激活ERK通路来调节IL-1β和TNF-α 2种关键炎症因子的释放[19]。麻黄多糖能够通过TGF-β1/Smad2信号通路来抑制TNF-α、IL-6、IL-8和基质金属蛋白酶9(MMP-9)等炎症因子的释放[20]。甘草具有明显抗氧化、抗炎作用，甘草甜素通过抑制TGF-β和TNF-α表达，增加对香烟烟雾诱导的肺上皮细胞损伤的保护作用，甘草黄酮可降低急性肺炎大鼠肺中TNF-α和IL-1β mRNA表达水平[21]。生姜提取物能通过NF-κB/MAPK/磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号通路下调脂多糖(LPS)诱导的巨噬细胞炎性反应[22]。可见，越婢加半夏汤多种药物的药理学实验表明其具有多靶点及多环节干预、改善慢性炎症、调节炎症因子释放及抗氧化、抗蛋白酶失衡的作用，且安全性较好。

综上所述，越婢加半夏汤治疗痰热郁肺型AECOPD，可有效改善患者中医证候，缓解临床症状，其机制可能与降低ERK、NF-κB表达水平、改善炎性反应有关。