心脉隆注射液治疗老年慢性心力衰竭的临床疗效及安全性分析

仝峰，司大妞，乔雯雯，陈建涛

目前，临床上通常将血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂类、β受体阻滞剂、醛固酮系统拮抗剂等作为治疗慢性心力衰竭（CHF）的常规治疗方案[1]，虽可有效降低患者住院率，但副作用较大，且临床疗效不理想。越来越多的临床研究和实践经验证实，中西医结合相较于单纯西医治疗CHF显示出更好的临床疗效和较低的不良反应发生率[2]。心脉隆注射液是从美洲大蠊（蟑螂属）中提取的具有多种有效生物活性成分的天然化合物，包括肌苷、腺苷、焦谷氨酸和糖精等[3]。2006年，心脉隆注射液已被中国国家食品药品监督管理局（CFDA）批准用于治疗CHF[4]。然而，目前关于心脉隆注射液治疗CHF的临床疗效、安全性评价以及作用机制方面的研究尚少。因此，本研究旨在通过分析心脉隆注射液联合常规西药治疗方案治疗老年CHF以及对可溶性生长刺激表达基因2蛋白（sST2）、心脏型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）、超敏肌钙蛋白I（hs-TnI）的影响，为中西医结合治疗方案的临床应用提供一定的循证医学证据支持。

1 资料与方法

1.1 研究对象研究对象为2018年9月～2019年8月期间于焦作市第二人民医院心血管内科接受治疗的老年CHF患者。本研究已获我院医学伦理委员会批准，且所有患者均提供书面知情同意书。纳入标准：①出现典型的CHF临床表现，符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[5]关于CHF的诊断标准；②参照纽约心脏病协会（NYHA）[6]心功能分级标准为Ⅱ～Ⅳ级；③患者的诊断记录显示左室射血分数（LVEF）≤40%，血浆N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平＞450 pg/ml。排除标准：①伴有瓣膜病、先天性心脏病、心包疾病、心律失常或其他非心源性因素引起的心力衰竭；②伴有未纠正的原发性瓣膜病、左心室流出道梗阻、心肌炎、心律不齐、严重心律失常、心源性休克、不稳定心绞痛或急性心肌梗死等；③伴有严重肝、肾等器官功能障碍、恶性肿瘤、精神疾病患者；④已知或怀疑对研究药物过敏者。另外将在随机分组前30 d内已接受另一种试验药物或无法提供书面同意者剔除研究。最终共纳入112例CHF患者，男性64例，女性48例，年龄60～85岁，平均年龄为（69.78±10.0）岁。

1.2 分组与治疗按随机数字表法，将患者分为对照组和观察组（各56例）。两组均按CHF的临床治疗指南，包括少食盐、限制液体摄入、服用处方药等。处方药包括利尿剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、强心药物、他汀类药物等，连续治疗6个月。观察组患者在上述对照组的基础上使用心脉隆注射液（云南腾药制药股份有限公司，国药准字Z20060443，规格：2 ml含心脉隆浸膏100 mg）治疗，以5 mg/kg体重，静脉滴注（加100 ml 0.9%氯化钠注射液，滴速20～40 滴/min），2/d，两次治疗间隔≥6 h，连续治疗6个月。

1.3 检测指标①收集所有患者基线资料，包括年龄、性别、体重指数、既往病史、并发症、入院时NYHA 分级、吸烟史、药物治疗史等。②在医院进行常规实验室检查，采用电化学发光（ECLIA）单克隆法检测血浆NT-proBNP（试剂盒购自瑞士Roche Diagnostics公司）水平。③血清sST2、hs-TnI、H-FABP检测：sST2通过PresageTMST2法检测（试剂盒购自美国Critical Diagnostics公司）；血清H-FABP采用免疫比浊法检测（试剂盒购自四川迈克公司）；血清hs-TnI采用胶体金法检测（试剂盒购自瑞士Roche Diagnostics公司）。上述生物标记物在医院检验科进行评估；NT-proBNP和hs-TnI在血液样本采集2 h内完成检测工作，而sST2、H-FABP则使用储存的样本进行测量。④在基线检查时和最后一次就诊时行超声心动图监测包括左室收缩末期内径（LVESd）、左室舒张末期内径（LVEDd）等项目并进行6分钟步行试验（6MWT）。LVEF采用双平面Simpson法。持续6个月。

1.4 随访和临床疗效[6]受试患者完成6个月治疗。生存状态的确定和随访通过预定的门诊就诊、电话联系或医院电子记录完成。实验期间无患者失访或进行心脏移植手术。临床疗效评定标准：显效为治疗后病情恢复正常，临床症状体征消失，心功能提高2级或以上；有效为临床症状征部分缓解，心脏功能提高1级，但未达心功能I级；无效为临床症状、体征无改善，心功能分级无变化甚至恶化。总有效率=显效率+有效率。复合性心脏事件（CCEs）包括死亡（本研究无患者死亡）、心脏停搏复苏、心力衰竭再入院、用静脉药物治疗心力衰竭恶化超过4 h、中风或因心力衰竭恶化而停止积极治疗的病例。

1.5 安全性评价记录治疗期间患者的生命体征和血、尿、大便常规检查项目及心电图、胸片等检查结果；观察患者是否出现皮肤瘙痒、恶心、口干、头晕等症状。基于不良事件、生命体征和实验室测量结果评估用药安全性和耐受性。

1.6 统计学方法采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，进行独立样本t检验或配对样本t检验；偏正态分布资料以中位值（四分位值）表示，采用秩和检验；计数资料以例数（构成比）表示，采用卡方检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料比较两组患者的年龄、性别组成、既往病史等资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 两组患者基线临床资料分析

2.2 两组患者治疗临床疗效比较对照组和观察组患者的总有效率分别为83.93%（47/56）和96.43%（54/56），经卡方检验，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组患者总有效率高于对照组（表2）。

表2 两组患者临床疗效比较（n，%）

2.3 两组患者治疗前、后LVEF、LVESD、LVEDD比较治疗前两组LVEF， LVESd， LVEDd比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组LVEF较治疗前均增高，而LVESd、LVEDd较治疗前均降低，差异均有统计学意义（P＜0.05），且观察组患者LVEF高于对照组，同时LVESd、LVEDd低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者治疗前后LVEF、LVESd、LVEDd比较

2.4 两组患者治疗前、后NT-proBNP、H-FABP、sST2、hs-TnI比较治疗前两组各项比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组和对照组患者NT-proBNP、H-FABP、sST2、hs-TnI值均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），且观察组患者NT-proBNP、H-FABP、sST2、hs-TnI值均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

表4 两组患者治疗前后NT-proBNP、H-FABP、sST2、hs-TnI比较[M50（P25，P75）]

2.5 两组患者治疗前后6MWT比较治疗前，两组患者6MWT距离比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组6MWT距离较治疗前均增加，而且与对照组相比，观察组患者6MWT距离增加更明显，差异有统计学意义（P＜0.05），表5。

表5 两组患者治疗前后6分钟步行试验比较

2.6 复合性心脏事件发生情况本研究药物治疗期间无患者死亡或因心力衰竭恶化而撤出研究。对照组患者CCEs发生率为12.50%（7/56），高于观察组3.57%（2/56），但是并未表现出统计学差异（P＞0.05）。

2.7 安全性评价治疗期间，对照组出现口干症状1例；观察组出现皮肤瘙痒1例，1例发生口干和恶心症状；症状较轻，患者均可耐受，未出现严重不良事件以及用药期间的不良反应。

3 讨论

随着我国人口老龄化加速，CHF发病率在中国持续上升。CHF的治疗主要通过改变生活方式、药物治疗或手术方式来改善患者症状[7]。然而，单一的西医干预措施只能延缓病情进展，尚无法实现治愈或逆转心功能衰竭或心室重构，大多数患者仍存在临床症状控制不佳和生活质量较差的问题。近些年，越来越多的中药制剂成为治疗CHF的有效辅助用药。其中，心脉隆注射液于2006年获得国家食品药品监督管理局批准，成为国家二类中药新药。自上市以来，其治疗心血管疾病的功效已经得到高度认可。《慢性心力衰竭中西医结合诊疗专家共识》[8]和《急性心肌梗死中西医结合诊疗指南》[9]等专家共识和指南均推荐该中成药，认为其可有效改善CHF的临床症状。然而，心脉隆注射液治疗CHF的数据有限，仍需更多临床证据来证明其有效性和安全性。

心脉隆注射液是作为CHF的辅助用药，其疗效和安全性良好。李占虎等[10]证实，心脉隆注射液联合硝普钠治疗冠心病慢性心功能衰竭疗效确切，可有效的改善患者的临床症状，降低血浆NT-proBNP水平，抑制炎症反应，改善心功能，因此该方案值得临床推广应用。赵广阳等[11]学者也通过随机对照研究证实心脉隆注射液联合美托洛尔也可作为治疗CHF的有效方案，其改善患者心功能和抑制炎症反应的作用也优于单纯西医治疗组。同样在本研究中，我们也发现，经过6个月治疗后，观察组患者心衰症状改善优于对照组。常规西医治疗方案包括利尿剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂等，可良好地降低心率、逆转心室重塑，从而改善患者心肌功能。而本研究结果则说明，心脉隆注射液联合西医常规抗心衰方案相较于单独西医治疗对于CHF患者的临床获益更显著，而治疗期间复合性心脏事件（CCEs）的发生率更低，但由于本研究纳入的样本量偏少，因此CCEs发生率比较并未得出统计学差异。

Xue等[12]认为心脉隆注射液可促进心肌细胞Ca+内流、增加心肌收缩力，增加冠脉血流量、抑制氧自由基介导的心肌损伤，扩张血管，降低肺动脉、体动脉压，增加血浆降钙素基因肽含量，抑制内皮素分泌等。在本研究中，除了证实心脉隆注射液联合西医常规抗心力衰竭方案能够获得理想的临床疗效外，还发现观察组患者心功能（包括LVEF、LVESD、LVEDD、NT-proBNP、hs-cTnI等指标）改善和6MWT距离延长优于对照组。NT-proBNP是一种生物活性不高的BNP片段，在心肌紧张和血管内容量增加时由心脏释放。循环NT-proBNP水平升高有助于心力衰竭的诊断，并与心力衰竭患者死亡率和发病率的增加相关。NT-proBNP变化幅度可作为心力衰竭临床试验的终点。另外，心肌肌钙蛋白是心肌细胞肌原纤维中的结构蛋白。超敏肌钙蛋白I（hs-TnI）的发现提高了检测低循环水平的心肌肌钙蛋白的能力。在社区研究中，检测hs-TnI水平可作为预测冠心病、心力衰竭和心血管死亡的重要指标。本研究中，心脉隆注射液联合西医常规抗心力衰竭方案能够显著降低NT-proBNP和hs-TnI水平，提示长期用药对于改善患者生存预后具有显著临床疗效。

sST2是白细胞介素-33受体的循环形式，其膜结合形式的ST2受体被称为ST2配体[13]。Emdin等[14]在一项对891例CHF患者的研究中证实，sST2对全因死亡率具有良好的预测价值。此外，HFACTION研究[15]中也报告了类似的结果，检测血清sST2可用于预测包括死亡和/或心衰住院、心血管死亡和/或心衰住院等复合终点在内的CHF患者的近期或长期预后。相比之下，心脏型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）代表一种易受早期缺血性心肌损伤的缺血标志物。H-FABP水平的降低被认为与改善心肌灌注和减少亚临床心肌缺血密切相关。在本研究中，两组患者sST2和H-FABP水平较治疗前均显著降低，但观察组患者降低更为明显，与单纯西医治疗相比，中西医结合更利于降低降低耗氧量，增加心肌灌注，优化心肌供血。

综上所述，心脉隆注射液联合西医常规抗心力衰竭方案治疗老年CHF效果确切，能有效改善患者心功能，降低sST2、H-FABP、hs-TnI水平，优化心肌供血，且安全性良好，在治疗老年CHF中有较高应用价值。