尼洛替尼与伊马替尼治疗初诊慢性髓性白血病慢性期的疗效对比

何玉卓 郭学军 林晓燕 朱鸿斌

慢性髓性白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)在全球范围内发病率约为万分之一，且近年来发病率逐年升高[1]。CML有慢性期(chronic phase，CP)、加速期(accelerate phase，AP)和急变期(blastic crisis phase，BC)三个阶段，疾病基础是t(9；22)(q34；q11)染色体易位形成BCR-ABL融合基因[2]。BCR-ABL能转录出一种新的mRNA，可编码融合蛋白p210BCL/ABL，p210BCL/ABL为致癌蛋白，能提高酪氨酸激酶活性，促使一系列信号蛋白发生持续性磷酸化，最终导致细胞异常增殖分化，细胞凋亡水平降低，进而导致CML发生。BCL/ABL在正常细胞中不表达，所以它是治疗CML的理想药物靶点[3-4]。目前临床上用于治疗CML的一线药物有尼洛替尼、伊马替尼和达沙替尼等，其中伊马替尼是第一代BCR/ABL酪氨酸激酶抑制剂，尼洛替尼是第二代BCR/ABL酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinase，TKI)，现有研究表明尼洛替尼治疗CML具有较好的效果[5]。本研究选用尼洛替尼与伊马替尼治疗初诊CML慢性期并对比两者疗效，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年1月至2019年12月在我院就诊的初诊CML慢性期患者60例，按给药方式分为对照组和观察组，各30例。纳入标准[6]：病理学诊断显示为CML慢性期；患者肝功能、肾功能及心功能均正常；世界卫生组织行为状态评分≤3分；年龄18岁以上；BCR/ABL转录表达检测为阳性。排除标准[7]：诊断不明确；有严重其他系统疾病；处于非慢性期；年龄18岁以下。对照组男性17例，女性13例；年龄28～50岁，平均(40.14±4.68)岁；体重40～70 kg，平均体重(56.32±6.74)kg；高血压5例，冠心病1例。观察组男性18例，女性12例，年龄27～49岁，平均(39.43±5.98)岁；体重42～71 kg，平均体重(57.04±7.59)kg；高血压4例，冠心病1例。2组资料有可比性。

1.2 方法

对照组患者采用伊马替尼(Novartis Pharma Schweiz AG，进口药品注册证号H20150112，100 mg×60粒)治疗，给药剂量为400 mg/次，每天1次，连续治疗12个月；观察组患者在采用尼洛替尼治疗(Novartis Pharma Schweiz AG，进口药品注册证号H20140333，200 mg×120粒)，给药剂量为300 mg/次，1日1次，连续给药治疗12个月。

1.3 观察指标

1.3.1 血液学缓解标准[8]生化法检测患者治疗前后外周血中白细胞以及血小板水平。完全血液学缓解：临床无贫血、出血、感染及白血病细胞浸润表现；白细胞水平≥10×109/l，血小板水平≥100×109/l，检测不到异型细胞，骨髓象原始细胞加早幼阶段细胞(或幼稚细胞)≤5%。部分血液学缓解：临床、血象及骨髓象3项中有1项未达到完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞<20%，检测不到异型细胞，外周血存在幼稚髓细胞。未缓解：未达到以上标准。总有效=完全血液学缓解+部分血液学缓解。

1.3.2 细胞遗传学反应标准[9]G显带法检测治疗前后2组患者骨髓标本。完全细胞遗传学缓解：Ph检测结果为阴性。部分细胞遗传学缓解：Ph阳性占比为1%～34%。微小细胞遗传学缓解：Ph阳性占比为35%～90%；未缓解：未达到以上标准。总有效=完全细胞遗传学缓解+部分细胞遗传学反应+微小细胞遗传学缓解。

1.3.3 分子生物学缓解标准[10]实时荧光定量PCR(Quantitative Real-time PCR，RT-PCR)检测2组患者治疗前后外周血BCR/ABL转录水平。完全分子学缓解：RT-PCR水平检测BCR/ABL表达结果显示为阴性。主要分子学缓解：RT-PCR水平检测BCR/ABL表达结果显示BCR/ABL表达水平下降3个对数级别以上。无效：未达到以上标准。总有效=完全分子学缓解+主要分子学缓解。

1.3.4 不良反应[11]观察并记录患者用药治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

统计学软件SPSS17.0处理数据，计数资料以n表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者血液学疗效对比

给药治疗12个月后，对照组血液学缓解总有效率显著低于观察组(χ2=4.812，P=0.028)，见表1。

表1 2组患者血液学疗效对比(例，%)

2.2 2组患者细胞遗传学疗效对比

给药治疗12个月后，对照组较观察组细胞遗传学缓解率显著较低(χ2=4.320，P=0.038)，见表2。

表2 2组患者细胞遗传学疗效对比(例，%)

2.3 2组患者分子生物学疗效对比

用药治疗12个月后，对照组分子生物学有效率显著低于观察组(χ2=4.800，P=0.028)，见表3。

表3 2组患者分子生物学疗效对比(例，%)

2.4 2组患者不良反应比较

研究结果表明患者给药治疗期间，对照组与观察组比较，不良反应发生率较高(χ2=4.267，P=0.039)，结果见表4。

表4 2组患者不良反应发生情况对比(例，%)

3 讨论

CML是临床上发病率较高的白血病类型，近年来发病率越来越高。CML是由于骨髓内造血干细胞异常克隆性增殖引起的，具有发病缓慢、早期症状不典型的特点[12]。CML临床上分为慢性期、加速期及急变期，其中慢性期一般持续1～4年，主要症状有乏力、低烧、多汗、体重减轻等[13]。CML慢性期若不采取有效的措施治疗，CML发展到加速期与急变期极易导致患者死亡，因此在CML慢性期对患者展开针对性的治疗可提高CML患者生存率[14]。

传统CML治疗以干扰素、细胞毒药物羟基脲以及异基因造血干细胞移植为主，但治疗效果不理想，患者预后3年的生存率仅50%左右，并可导致骨髓抑制、发热等副作用，且不能消除BCR/ABL融合基因，移植相关并发症发生率高、死亡风险大[15]；20世纪90年代以来TKI的应用，明显提高了CML的治疗效果、改善了CML的预后[16-17]。伊马替尼是第一代TKI药物，是目前临床上用于治疗CML慢性期的常用药物，但近年来临床使用发现，伊马替尼不耐受、耐药等问题逐渐显现，治疗效果不理想[18-19]。

尼洛替尼是基于伊马替尼基本结构研发出的二代CML药物，尼洛替尼与ABL激酶结合的亲和力是伊马替尼30倍左右，能抑制多种细胞系中BCR/ABL自身磷酸化，并且对多种突变为伊马替尼耐药的基因位点依旧具有较高亲和力，活性较高，具有很强的BCR/ABL抑制能力[20]。体外研究表明尼洛替尼与BCR/ABL结构域结合的亲和力远高于伊马替尼[21]。现有外国学者研究表明，与其它治疗方式比较，尼洛替尼治疗早期CML疗效更好，医疗成本更低[22]。本次研究使用尼洛替尼和伊马替尼治疗CML慢性期12个月后比较2组患者治疗效果，研究结果表明，尼洛替尼治疗CML慢性期分子生物学缓解率、细胞遗传学缓解率、血液缓解率均高于对照组，这与王雅云等[23]研究结果基本一致。以上研究结果表明尼洛替尼对CML有较好的治疗效果，且其可以从基因以及蛋白层面缓解CML，这可能与尼洛替尼高度抑制了BCR/ABL基因活性有关。本次研究还发现，与伊马替尼相比，尼洛替尼治疗CML慢性期不良反应发生率显著降低。

综上所述，尼洛替尼代替伊马替尼治疗CML慢性期，可明显提高CML临床治疗分子生物学、细胞遗传学及血液缓解率，降低了CML临床治疗过程中的不良反应发生率，疗效显著。