右美托咪定对老年肺癌根治术患者的肺脏保护作用研究

王广青 孙园园 高 冰 马 欣

近年来随着环境变化及人们生存压力增大，恶性肿瘤发病率日益升高，其中肺癌已成为目前临床主要高发疾病且是导致患者死亡的风险疾病[1-2]。肺癌根治术是治疗早期肺癌的有效手段，但肺癌患者受到机体免疫功能下降及麻醉、手术创伤等因素影响，术后肺部感染、疼痛、多器官功能衰竭等严重并发症发生率高，预后较差[3-4]。如何降低麻醉、手术创伤对老年肺癌根治术患者肺功能影响、减轻内环境代谢波动对提高手术质量、改善患者预后有重要的意义。目前手术方法不断创新、手术技巧持续提升，缓解了部分手术风险[5-6]。但有关麻醉对老年肺癌根治术患者肺脏功能及机体内环境影响研究甚少[7]，不利于全面确保手术安全、降低术后并发症。盐酸右美托咪定作为一种α2-肾上腺受体激动麻醉药物，凭借其良好的镇静、镇痛效果及较低的氧耗量、易唤醒等优势[8]，被临床广泛使用于诸多普通外科手术麻醉中。近来部分文献资料报道显示右美托咪定存在不同程度器官保护作用和抗炎效应[9]，但关于右美托咪定对老年肺癌根治术患者肺脏功能及炎症、应激反应影响则缺乏有效研究且机制尚不明确[10]。本研究试图通过观察右美托咪定对老年肺癌根治术患者肺脏保护机制及对炎症、应激反应影响作用结局，旨在为老年肺癌根治术提供一种更加安全、有效的麻醉解决方案，从而改善术后转归。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2019年3月实施肺癌根治术患者116例。纳入标准：①符合肺癌根治术标准及适应证[11]。②美国麻醉医师协会(ASA)Ⅰ～Ⅱ级[12]，择期手术。③年龄63～78岁且为初次手术。④病历资料记录完整，坚持随访。排除标准：①认知及意识异常、精神疾病。②术前伴有肺部感染迹象和肺功能低下及其他肺部疾病史。③术前已接受放化疗、免疫制剂等非手术干预。④合并其他恶性肿瘤。⑤中途改变手术方式、住院不足<72 h转院。采用SPSS20.0统计学软件，产生随机数字，将纳入肺癌根治术患者随机分为观察组和对照组(各58例)。研究符合医学伦理委员会要求且患者或相关直系家属签署研究同意书。

1.2 方法

2组患者入室后采用相同的监测方法和麻醉诱导方法，其中麻醉诱导均给予静脉注射咪达唑仑注射液0.05 mg/kg、枸橼酸舒芬太尼注射液0.4 μg/kg、注射用顺式阿曲库铵0.2 mg/kg及丙泊酚输注靶浓度3 μg/ml；脑电双频谱指数监测仪(Bispectral Index，BIS，美国Aspect公司，VISTA型)显示40～50，肌松监测仪(爱尔兰Organon公司，TOF Watch®SX)连续4个成串刺激(TOF)值=0，行支气管内插管。成功后对接麻醉机(美国Datex-Ohmeda)，双肺通气潮气量8～10 ml/kg、呼吸频率12～14次/min，呼吸比=1∶2，静脉泵注注射用瑞芬太尼0.4 ng/ml、丙泊酚靶控浓度2～3 μg/ml维持麻醉。经右颈内静脉行中心静脉置管术，术后患者选取侧卧位。根治术开始后，行单肺通气，潮气量6 ml/kg、呼吸频率15次/min，呼吸比=1∶2。

观察组以盐酸右美托咪定1 μg/kg持续静脉泵注10 min，随后以0.3 μg/(kg·h)速率维持至术毕前20 min，对照组则给予等容量生理盐水。术中BIS维持45～50水平。

1.3 观察指标

分别于入室后(T0)、气管内插管成功时(T1)、手术进行30 min时(T2)、气管导管拔除30 min时(T3)，计算2组患者肺功能、检测炎症指标和应激反应指标。

肺功能指标计算：于上述时间点计算氧合指数(OI)、呼吸指数(RI)，OI=动脉氧分压(PaO2)/吸入氧浓度(FiO2)，RI=(肺泡-动脉血氧分压差)[P(A-a)O2]/ PaO2。

炎症指标和应激反应指标检测：上述时间点抽取患者外周静脉血4～5 ml作为标本分别置于含有肝素钠(亚邦医药股份有限公司，规格2 ml：100 mg)抗凝剂的2个采血管内，常温下采用离心机(德国Eppendorf，5804R型)以3 000～4 000 r/h速度离心10～15 min，分离血清与血浆。炎症指标[肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、细胞黏附因子-1(ICAM-1]和应激反应指标[皮质醇(Cro)、肾上腺素(AD)、去甲肾上腺素(NA)]水平检测：均采用全自动酶联免疫分析仪(日本协和医药株式会社，型号AP-960)，通过双抗体夹心-酶联免疫吸附法(ELISA法)测定，试剂盒由上海江莱生物科技有限公司提供。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 2组患者一般资料分布

比较2组患者性别、年龄、BMI、基础疾病、病理类型等资料，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者一般资料分布

2.2 2组患者不同时刻OI、RI水平变化

T0、T1、T2、T3时，2组患者OI、RI水平均出现不同程度波动，差异有统计学意义(P<0.05)。T0、T1时，2组患者OI、RI水平分别比较，差异无统计学意义(P>0.05)；但T2、T3时，观察组OI高于对照组、RI低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者不同时刻OI、RI水平变化

2.3 2组患者不同时刻TNF-α、IL-6、ICAM-1水平变化

T0、T1、T2、T3时，2组患者TNF-α、IL-6、ICAM-1水平均出现不同程度波动，差异有统计学意义(P<0.05)。T0、T1时，2组患者TNF-α、IL-6、ICAM-1水平分别比较，差异无统计学意义(P>0.05)；但T2、T3时，观察组TNF-α、IL-6、ICAM-1水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者不同时刻TNF-α、IL-6、ICAM-1水平变化

2.4 2组患者不同时刻Cro、AD、NA水平变化

T0、T1、T2、T3时，仅对照组Cro、AD、NA水平出现不同程度波动，差异有统计学意义(P<0.05)。T0、T1时，2组患者Cro、AD、NA水平分别比较，差异无统计学意义(P>0.05)；但T2、T3时，观察组Cro、AD、NA水平始终低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者不同时刻Cro、AD、NA水平变化

3 讨论

临床观察显示良好的肺功能有助于保证手术进行、降低术后肺部感染率，因此肺功能优劣被视为衡量麻醉质量、评价麻醉风险的标准之一。研究通过将右美托咪定运用于老年肺癌根治术麻醉中，结果显示采用右美托咪定能显著降低老年肺癌根治术患者氧合指数和呼吸指数异常波动程度，可见右美托咪定通过有效预防老年肺癌根治术患者通气/血流比值失调，提高氧合功能，具有保护肺功能作用，这与右美托咪定虽是辅助性麻醉药物，但可通过减少丙泊酚用量而减轻缺氧性肺血管收缩等机制不无关系(丙泊酚使用量与缺氧性肺血管收缩程度具有正相关性[13-14]。

同时，研究表明老年肺癌根治术患者肺功能损伤状况与以下作用机制有关：①麻醉及术中的肺通气通过激活肺内各种细胞信号转导系统，能够促进炎症因子和细胞因子水平不断表达、降低肺泡表面活性物质含量，从而对患者氧合功能造成影响，进而诱发肺部炎症级联反应，致肺功能损伤，甚至引起急性呼吸窘迫综合征[15-16]。②肺癌根治术是全部切除含瘤肺叶的术式之一，作为一种强烈的应激源能诱发一系列非特异性反应[17]，如显著激活下丘脑-垂体-肾上腺皮质和蓝斑-交感神经-肾上腺髓质系统，从而造成机体内环境不稳定性增加，使患者代谢和功能出现相应改变；一旦此种应激反应持续扩大，则会使器官陷入一系列病理性改变，如肺动脉压升高、肺毛细血管通透性增加、肺微循环高凝状态等，最终诱发肺功能损伤[18-19]。但本研究结果显示老年肺癌根治术患者采用右美托咪定，虽出现TNF-α、IL-6、ICAM-1水平改变，但其变动相对较小，说明右美托咪定能预防炎症细胞因子水平过度释放与表达，从而减轻机体炎症反应，利于避免炎症反应扩大而过多伤及肺脏。因为TNF-α是一种重要的前炎症细胞因子，生物学效应多样，如参与机体免疫应答反应机制、启动白介素等其他炎症细胞因子分泌、聚集而诱发全身炎症细胞因子“瀑布样”级联反应，进而增加免疫相关性疾病和感染性疾病发生率[20-21]；IL-6与TNF-α存在同样的生物学效应，且二者能通过相关通路相互促进、相互作用而加重机体器官炎性损伤，最终使其功能难以发挥[22]。ICAM-1是一种细胞黏附分子，可于炎性肺上皮细胞过度表达，利于促进中性粒细胞或单核细胞更易黏附于肺组织，进而释放与聚集更多的促炎细胞因子，加重炎症反应，致肺损伤程度愈发严重[23]。而右美托咪定是一种高选择性的α2肾上腺素受体激动剂(其与受体结合力是可乐定的8倍左右[24])，通过α2受体的保护作用机制而能有效抑制上述炎症细胞因子过度释放及其活力，进而控制炎症进程、减轻炎症损伤程度，达到通过抗炎而保护肺脏功能的目的。另外，研究结果进一步显示右美托咪定可以缓解老年肺癌根治术患者机体Cro、AD、NA水平异常波动，说明老年肺癌根治术采用右美托咪定有助于减轻患者应激反应，确保机体内环境稳定性，这与右美托咪定是咪唑类衍生物，及其高效和高选择性的α2肾上腺素受体激动等特征而具有中枢镇静、镇痛、交感神经活性抑制、抗焦虑和对呼吸抑制轻等作用机制密不可分有关。

综上所述，右美托咪定通过减轻老年肺癌根治术患者炎症反应、应激反应，能尽可能地确保机体内环境稳定性、避免肺组织细胞损伤，有助于保护肺脏功能而维持其正常生理功能，进而降低麻醉、手术等风险事件发生概率。本研究样本数量有限且未对不同浓度右美托咪定进行对比研究，所以扩大样本量、设置更多的浓度类型，可使结论更具说服力，更利于完善其作用机制。