抗PD-1/PD-L1单抗治疗进展期非小细胞肺癌的效果及对肿瘤浸润T细胞密度及分布的影响

裘飞峰 王凌飞 王 喜 钱亚萍

非小细胞肺癌属于肺癌的常见类型，占肺癌的80%～85%，多数患者在确诊时，已为中晚期，错失根治性手术机会[1]。目前，该病的治疗以全身放疗为主，对于基因敏感性突变者，可选择靶向治疗，但存在毒副作用大、耐药性等问题，因此治疗效果不佳，难以有效提高患者生存率。临床研究发现程序性死亡因子(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)可通过抑制免疫应答、免疫逃逸等机制，增强肿瘤微环境对机体正常免疫的抵抗作用，已成为目前免疫治疗新靶点，但目前国内关于其治疗进展期非小细胞癌多为综述类报道[2-3]。鉴于此，本研究探讨进展期非小细胞肺癌应用抗PD-1/PD-L1单抗治疗的效果和对肿瘤浸润T细胞密度及分布的影响。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年6月至2019年6月于我院就诊的80例进展期非小细胞肺癌患者，采用随机数字表法分为2组，每组40例。纳入标准：符合《中国晚期原发性肺癌诊治专家共识(2016年版)》[4]中的诊断标准；东部肿瘤合作组(ECOG)评分0～1分；年龄>18岁；合并脑或骨症状性转移且经放射治疗控制良好者；患者自愿参加本研究，并签署知情同意书。排除标准：合并肝肾功能异常、血液系统疾病者；有抗肿瘤免疫治疗史者；合并有症状的肺间质疾病、自身免疫性疾病者；合并中枢系统转移且病情不稳定者；既往有多西他赛、免疫抑制剂治疗史者。对照组男性27例，女性13例；年龄50～73岁，平均年龄(60.31±2.85)岁；肿瘤类型：鳞癌12例，腺癌28例；肿瘤分期：Ⅲb期9例，Ⅳ期31例。观察组男性28例，女性12例；年龄51～72岁，平均年龄(60.75±2.90)岁；肿瘤类型：鳞癌13例，腺癌27例；肿瘤分期：Ⅲb期10例，Ⅳ期30例。2组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

对照组给予多西他赛治疗，75 mg/m2，1次/3周。观察组给予纳武单抗治疗，3 mg/m2，1次/2周。2组均在此基础上维持原有的二线或三线治疗方案。二线治疗方案：第1天静脉滴注培美曲塞，500 mg/m2，间隔9周重复注射。使用培美曲塞前一周肌内注射维生素B12，1 000 μg/次，并口服叶酸，400 μg/d，叶酸服用至培美曲塞末次给药后3周。三线治疗方案：静脉滴注异环磷酰胺，d1～d2；顺铂d1～d3；长春瑞滨，d1～d8。

1.3 观察指标

①比较2组近期疗效。与治疗前相比，所有病灶全部消失，且无新病灶为完全缓解；肿瘤总负荷较治疗前缩小>50%为部分缓解；肿瘤总负荷较治疗前缩小≤50%或肿瘤总负荷较治疗前增大≤25%为疾病稳定；肿瘤总负荷较治疗前增大>25%为疾病进展。②比较2组治疗前、治疗结束后肿瘤浸润T细胞密度及分布情况。抽取患者清晨空腹静脉血2 ml，全血乙二胺四乙酸抗凝，流式细胞术检测血清CD3+、CD4+、CD8+、CD125+水平。仪器为美国BD公司生产的FACAECalibur流式细胞仪。③比较2组治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 近期疗效

与对照组相比，观察组疾病控制率较高，差异有统计学意义(χ2=5.013，P=0.025)。见表1。

表1 2组近期疗效比较(例，%)

2.2 肿瘤浸润T细胞密度及分布情况

2组治疗后CD3+、CD3+/CD4+、CD4+/CD8+均较治疗前上升，CD4+/CD125+较治疗前下降，且2组组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组肿瘤浸润T细胞密度及分布情况比较

2.3 不良反应

与对照组相比，观察组不良反应总发生率较低，差异有统计学意义(χ2=6.667，P=0.010)。见表3。

表3 2组不良反应发生情况比较(例，%)

3 讨论

近年来，免疫治疗继手术、化疗、放疗及靶向治疗之后又一新的抗肿瘤治疗方案，尤其是在治疗非小细胞肺癌方面受到了广泛的关注[5-7]。PD-1是1种重要的免疫抑制受体，在生理条件下通过T细胞受体TCR识别抗原，可调控机体免疫应答反应，阻断免疫相关疾病的发生。PD-L1在肿瘤组织中呈高表达，与PD-1相结合，可促进肿瘤细胞生长。研究发现，抗PD-1/PD-L1可阻断PD-1/PD-L1信号通路，产生强大的抗肿瘤细胞杀伤效应[8]。

纳武单抗是目前常用的人源化的抗PD-1单抗，起初被应用于晚期黑色素瘤中，取得了良好的临床效应，随着研究不断深入，逐渐认识到其在肺癌治疗中的重要意义。本研究结果显示，与对照组相比，观察组疾病控制率较高，不良反应发生率较低，2组治疗后CD3+、CD3+/CD4+、CD4+/CD8+水平均较治疗前上升，CD4+/CD125+较治疗前下降，且观察组改善更明显，表明进展期非小细胞肺癌患者应用抗PD-1/PD-L1单抗治疗效果较佳，能改善患者免疫状态，且安全性较好。CD3+/CD4+细胞主要通过分泌细胞因子使巨噬细胞、单核细胞活化，产生免疫应答，发挥抗肿瘤的作用；CD4+、CD8+分别为辅助性T淋巴细胞、抑制性T淋巴细胞，在正常人体内呈动态平衡，具有免疫监督、识别和杀伤肿瘤细胞的作用[9-10]。而在肺癌疾病中，机体处于免疫抑制状态，导致CD3+/CD4+的成熟、分化受到影响，CD4+/CD8+处于抑制状态。纳武单抗可阻断PD-1介导的信号通路，解除机体免疫抑制状态，改善患者免疫功能，增强治疗效果[11-12]。在安全性方面，抗PD-1/PD-L1单抗治疗所导致的疲劳、脱发、腹泻等不良反应，明显低于多西他赛治疗，安全性较高。

综上所述，进展期非小细胞肺癌患者应用抗PD-1/PD-L1单抗治疗效果较佳，能改善免疫状态，且不良反应较少，是一种安全有效的治疗方案。