替罗非班联合重组人脑钠肽对急性心梗患者PCI术后心功能及心肌组织灌注的影响

卜雪芹，李学永，曾伟，孙毅，朱婧懿，胡占军，田福利

急性心肌梗死是冠状动脉（冠脉）闭塞，血流中断，使部分心肌因严重的持久性缺血而发生局部坏死[1-4]。经皮冠脉介入治疗（PCI）是经心导管技术，将狭窄甚至闭塞的冠脉管腔疏通，最大程度优化心肌血流灌注的治疗路径，手术前后辅助给于抗凝及改善心肌细胞的药物治疗。试验证明在PCI手术前后给予抗凝的替罗非班可加强改善心肌梗死症状体征[5]，此外有临床报道PCI手术前后辅助给予重组人脑钠肽制剂对改善受损心肌细胞及心功能具有较好疗效[6]，本研究拟对急性心肌梗死患者在PCI手术前后应用抗凝的替罗非班联合修复心肌细胞的重组人脑钠肽制剂，观察联合治疗是否可以提高PCI手术后患者的临床疗效，为今后开展新的治疗方案提供试验依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2017年1月至2019年6月于解放军陆军第81集团军医院急诊或住院治疗的急性心肌梗死行PCI术后存活的160例患者进行研究，随机分为试验组与对照组。其中试验组80例，男性54例，女性26例，年龄（57.38±12.63）岁，高脂血症41例，糖尿病32例，发病时间（2.07±2.31） h。替罗非班组80例，男性50例，女性30例，年龄（55.94±11.84.46）岁，高脂血症44例，糖尿病29例，发病时间（2.30±2.17） h。两组患者在性别、年龄、既往病史（高脂血症，糖尿病）、发病时间在两组间无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准①典型临床表现，如持续较长时间（＞30 min）的胸痛或不适。②特征性的心电图改变，如ST段呈弓背向上型抬高、出现宽而深的Q波和T波倒置。③实验室检查，如心肌酶及肌钙蛋白升高，须符合上述三点。纳入标准：患者符合急性心肌梗死诊断；发病12 h内；患者或家属同意实行PCI。排除标准：合并精神疾病病史及家族史、脑血管疾病后精神神经功能障碍、恶性肿瘤；左室射血分数（LVEF）≤30%的患者；年龄≥85岁；有心源性休克或收缩压＜90 mmHg（1mmHg=0.133kPa）；严重能肝肾功能不全；对替罗非班、重组人脑钠肽有过敏反应；未严格遵照试验方案者。

1.3 治疗患者发病12 h内均给予PCI。术前给予抗血小板药（拜阿司匹林300 mg嚼服+氯吡格雷600 mg）。术后剂量分别调整为100 mg/d和75 mg/d；术中给予肝素剂量为80～100 IU/kg，术后4 h皮下注射低分子肝素1/12 h，维持3～5 d、扩血管药、利尿药、血管紧张素转换酶抑制剂、调脂药、β受体阻滞剂等常规治疗[7,8]。

试验组在上述基础上，术前即给予替罗非班20 μg/kg，3 min内静推，给予0.15 μg/kg·min维持24 h静点。同时给予重组人脑钠肽（国药准字S20050033，成都诺迪康生物制药有限公司），先以1.5 μg/kg静脉冲击后，再以0.0075 μg/kg·min滴速连续24 h，根据血压调整速度。替罗非班组给药及疗程同试验组，但不包含使用重组人脑钠肽。

1.4 观察指标冠脉病变血管的分布、PCI术前后的灌注后冠脉血流速、心肌收缩功能（左室射血分数）、病变冠脉血流情况、术中再灌注心律失常。

1.5 主要指标评价标准[9]PCI前后的灌注后冠脉血流速：正常冠脉血流速度在（21.0±3.1）帧范围内，治疗后，冠脉CTFC平均值分为心肌梗死（39.20±20.00）帧和非心肌梗死（20.5±9.8）帧。

TIMI血流分级：0级：病变远段血管无前向血流灌注；1级：病变远段血管有前向血流灌注，但不能充盈远段血管床；2级：＞3个心动周期后，病变远段血管才完全充盈；3级：3个心动周期内，造影剂完全充盈病变远段血管。

心肌收缩功能检测：在患者PCI后第24 h使用超声心动图进行测量左室射血分数。数值越高，提示心脏收缩功力越强。

1.6 安全性评价记录治疗期间：消化道出血、尿血、皮下出血、脑出血、牙龈出血等，以及肝肾功、消化道溃疡、出血等。

1.7 统计学方法应用SPSS 18.0软件行统计分析。一般资料描述性以频次、百分率形式表示；计数资料采用卡方检验，组间比较采用单因素方差分析。

2 结果

2.1 两组患者冠脉病变血管的分布两组患者在治疗前造影可见，急性心肌梗死的病变血管以前降支为主，均超过40%的发病率。但冠脉各部位血管病变比较，无统计学差异（P＞0.05），表1。

表1 两组患者冠脉病变血管发病情况（n，%）

2.2 PCI前后的心功能及组织灌流在两组间的比较患者治疗后发现，PCI手术联合替罗非班和重组人脑钠肽的治疗，对术后即刻改善冠脉的血流速度、左室射血分数的指标优于单纯的PCI手术联合替罗非班的治疗（P＜0.05）。此外，PCI手术联合替罗非班和重组人脑钠肽的治疗，对改善患者的心率和预防术后的再灌注心律失常具有较好疗效（P＜0.05），表2。

表2 两组患者PCI术前后的心功能及组织灌流情况

2.3 PCI术前、后TIMI血流分级比较研究发现，在术前有关冠脉的血流速度（TIMI）分级在两组间无统计学差异（P＞0.05）。治疗后PCI术联合替罗非班和重组人脑钠肽的治疗，对改善患者术后即刻冠脉病变远段血管的充盈效果较显著（P＜0.05），表3。

表3 两组PCI手术前后IRA TIMI血流分级情况比较（n，%）

2.4 安全事件评价两组患者治疗后不良事件发生比较，无统计学差异（表4）。

表4 两组患者安全事件发生情况（n，%）

3 讨论

急性心肌梗死的发病机制，主要与冠脉斑块发生破裂或者溃疡，诱发周围血小板的聚集和附着，同时体内相关的刺激因子会分泌出一种血栓素（TXA2），激活血小板的聚集和粘附作用，导致血栓的形成[10,11]；当机体凝血系统病理性激活后，促使机体处于高凝状态，加重或诱发冠脉及其分支因破裂的斑块形成的血栓闭塞，积极抑制血小板聚集是治疗和预防的关键[10,11]。目前盐酸替罗非班是有关抗血小板聚集的药物，是一种具有较高特异性的非肽类血小板GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂，研究发现[5]，急性心肌梗死患者早期应用盐酸替罗非班对改善冠脉开通率具有明显疗效。

此外，研究发现20%～68%的急性心肌梗死患者并发心力衰竭，且WHO的统计分析显示心肌梗死合并心衰患者的病死率约30%[12,13]。而机体在心肌泵功能衰竭导致心肌收缩障碍，心室张力升高，刺激心室肌细胞分泌脑钠肽（BNP）[14]，对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）及神经内分泌系统发挥代偿性拮抗，对心脏起保护作用。重组人脑钠肽是通过生物重组技术人工合成的一种多肽，有扩张动静脉血管、利尿排钠、拮抗神经内分泌、RAAS过度激活等作用，有效降低心脏前后负荷、延缓心室重构速度，同时改善血流动力学状态[15-17]，但可能诱发或加重心源性休克或收缩压＜90 mmHg的患者血压，临床需谨慎[18,19]。

在对急性心肌梗死救治中，有效控制心肌梗死面积，促进心肌细胞自身修复和改善心肌细胞功能，最快和有效地恢复冠脉及其分支血流，恢复组织灌注是本病治疗的关键步骤[20,21]。研究发现，在使用重组人脑钠肽的患者中，可较好改善组织灌注，减少心肌梗死面积，增强心肌细胞收缩功能，对PCI后改善冠脉血流和心脏组织灌注具有重要意义[22,23]。

研究通过对PCI患者手术前后分别给予盐酸替罗非班，盐酸替罗非班联合重组人脑钠肽行药物治疗。在改善心功能及组织灌流方面，PCI术联合替罗非班和重组人脑钠肽的治疗，对改善冠脉血流速度（TIMI）、左室射血分数的指标优于单纯PCI联合替罗非班（P＜0.05）；对改善患者心率和预防术后再灌注心律失常有较好疗效（P＜0.05）。在对PCI前、后IRA TIMI血流分级改善方面，PCI联合替罗非班和重组人脑钠肽治疗，对改善冠脉病变远段血管的充盈效果较显著（P＜0.05）。在药物使用安全性方面，两组患者治疗后不良事件发生比较，无统计学差异（P＞0.05）。

本研究进一步证实了PCI前后给予替罗非班可使梗死相关血管再灌注提早，较好地改善了术后TIMI血流分级，降低了再灌注心律失常发生率，药物使用安全性高，对急性心肌梗死的治疗仍要重视早期抗血小板的有效治疗。而联合重组人脑钠肽应用，可促进修复患者心肌，改善受损心肌的术后收缩功能，提高心功能，改善心肌灌注。同时可控制心率，加强对心脏的保护作用，预防和减轻灌注损伤[24]。对于多种出血不良反应，均为轻度出血，肝肾功能出现轻度异常者，在本试验中较少见，提示掌握好抗凝药物的使用，利大于弊，对改善血小板聚集导致的血液高凝状态和血栓闭塞具有积极意义。本研究属小样本单中心试验，缺乏高质量多中心大样本的随机对照研究，仍需进一步深入研究。