桃红四物汤辅助经皮椎体强化术治疗骨质疏松性胸腰椎压缩骨折的Meta分析*

彭 涛，魏庆中，李利超，陈兴康，刘伟涛，宁慧君，何 攀，易红赤

（1.云南中医药大学第一附属医院，云南 昆明 650021；2.云南中医药大学，云南 昆明 650500）

随着老龄社会的到来，老年骨质疏松症患者人群逐年增加，老年人在日常生活中所面临的风险也在逐年升高。在日常活动中，很可能一个轻微外伤或暴力即可导致骨质疏松性骨折，骨质疏松性椎体压缩骨折（osteoporosis vertebral compression fracture，OVCF）是该病最常见的并发症，以脊柱胸腰段骨折最为常见[1]。近年来的资料显示[2]，预计到2050年，新发的骨质疏松性椎体压缩骨折的患者将超过300万人，给人们的健康带来极大危害。临床上治疗OVCF的方法主要包括保守和手术治疗，两种治疗方式下面又有诸多治疗手段，各有优缺点，又互为补充。在治疗过程中，如何选择最优方案，如何做到个体化、专业化的治疗，无疑对骨科医生来说是个不小的挑战。

中医药在治疗骨科常见疾病上有着独特优势，其中桃红四物汤在临床上被广泛应用于骨折类疾病的治疗[3]，研究证实桃红四物汤具有镇痛、促进骨折愈合、减轻炎症反应、提高免疫力等作用[4-5]，对患者预后康复以及肢体功能的恢复有促进作用。为进一步客观评价桃红四物汤治疗骨质疏松性胸腰椎骨折的临床疗效和安全性，本文拟对其进行Meta分析，为其临床疗效提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 中文检索词为“桃红四物汤、椎体压缩性骨折、腰椎骨折、胸椎骨折、胸腰椎骨折、骨质疏松性椎体骨折、椎体成形术、椎体后凸成形术”等，检索的中文数据库包括中国知网、万方、维普等数据库；英文检索词为“Taohong Siwu Decoction”、“vertebral compression fracture”、“lumbar fracture”、“thoracic fracture”、“thoracolumbar fracture”、“osteoporotic vertebral fracture”、“vertebroplasty”、“kyphoplasty”等，检索的英文数据库包括PubMed、Cochrane Library数据库，时间限制从建库至2021年10月。

1.2 纳入标准 ①研究类型：纳入所有的包含桃红四物汤与胸腰椎骨折的随机对照试验，盲法与分配隐藏不限，语种不限；②干预措施：试验组采用椎体强化术联合桃红四物汤加减治疗，对照组采用单纯椎体强化术治疗，具体用药剂量及疗程不限；③研究对象：经X线、CT、QCT、骨密度等检查确诊，符合骨质疏松性胸腰椎压缩骨折的诊断标准；④结局指标：主要指标为有效率与不良反应，次要指标为VAS评分、ODI评分、骨密度、骨代谢指标（BALP、BGP、TP1NP）、Cobb角、术后并发症等。

1.3 排除标准 ①非RCT文献；②不符合骨质疏松性椎体压缩骨折诊断标准；③两组干预措施差别非唯一为桃红四物汤加减；④无法获得完整数据的文献。

1.4 文献质量评价与数据综合 将检索到的文献导入NoteExpress软件中并建立数据库。由两名研究者根据纳入、排除标准，结合研究目的，分别独立筛选、提取文献中的资料，并对提取和录入结果逐一核对。多臂试验则转换为双臂试验，并按照纳入标准筛选相关治疗组的对照组。提取文献内容包括第一作者、发表时间、年龄、病程、样本量、干预措施、结局指标等，组建并完善Excel数据表格。采用Cochrane手册偏倚风险评估工具对纳入的RCT文献进行质量评价，包括随机序列的产生、分配隐藏、研究者与受试者是否施盲、研究结局的盲法评价、结局数据完整性、是否选择性报告研究结果、其他偏倚7条。针对每一条目做出低风险（low）、高风险（high）和不清楚（unclear）3 种判断。通过RevMan5.4软件绘制偏倚风险总结图。

1.5 统计学方法 采用RevMan5.4软件进行Meta分析。二分类变量采用相对危险度（OR）作为效应量指标，连续性变量采用均数差（MD）作为效应量指标，都采用95%可信区间（CI）。P＜0.05表示差异具有统计学意义。采用P值和I2值评估异质性：当P＜0.1、I2≥50%时，存在明显异质性，采用随机效应模型，必要时采用敏感性分析或进行亚组分析以对异质性进行探索分析。若P＞0.1、I2＜50%则认为异质性较低，采用固定效应模型进行Meta分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检索到247篇相关文献，利用NoteExpress软件排除重复文献，阅读文献题目和摘要，并根据文献纳入及排除标准进行筛选，最终纳入12篇[6-17]进行Meta分析。具体流程见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 文献纳入基本特征 本次研究共纳入患者1 145例，其中试验组573例，对照组572例，基线均衡性与可比性较好。详见表1。

表1 文献纳入基本特征

2.3 纳入研究的偏倚风险评价 纳入的12个研究均为随机对照试验，其中 6 篇文献[6，9，11-12，15-16]运用随机数字表法，1项研究[7]采用随机数表法，评定为低风险，3项研究[10，13-14]未详细说明随机序列的产生，评判为偏倚风险不明，2项研究[8，17]使用治疗方式不同分组，评定为高风险。纳入的12篇研究都未说明分配是否隐藏，因此评判偏倚风险不明。所有研究均未描述是否实施盲法及实施盲法步骤。所有研究均使用了客观指标，且实验结局不容易受到未施盲法的影响，因此评定为低偏倚风险。所有研究均未发生退出及失访病例，数据结构均较为完善，且完整描述了预期指标，无明显的选择性报告，因此评判偏倚风险为低风险。所有研究未描述其他偏倚来源，因此其他偏倚项均评定为风险不明。纳入研究的质量评价见图2。

图2 文献偏倚风险评估图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 有效率 10项研究[6-11，13-14，16-17]报道了有效率，共纳入969例，试验组485例，对照组484例。异质性检验结果显示：I2=0，P=0.96，说明各研究间异质性较低，采用固定效应模型进行分析。结果显示，试验组治疗有效率高于对照组，差异有统计学意义[OR=4.22，95%CI（2.77，6.43），P＜0.000 01]。见图3。

图3 有效率的Meta分析森林图

2.4.2 VAS评分 10项研究[7-9，11-17]在治疗后评估了VAS评分改善情况，共纳入927例，试验组464例，对照组463例。异质性检验结果显示：I2=99%，P＜0.00001，表明各研究间存在较大异质性，采用随机效应模型进行分析。结果显示，试验组VAS评分低于对照组，差异有统计学意义[MD=-1.10，95%CI（-1.52，-0.69），P＜0.000 01]。以治疗组不同术式进行亚组分析，结果显示，联合使用桃红四物汤的VAS评分低于单纯使用 PKP 术[MD=-1.35，95%CI（-2.25，-0.44），P=0.001]；联合使用桃红四物汤的VAS评分低于单纯使用 PVP 术[MD=-1.00，95%CI（-1.55，-0.45），P＜0.000 01]，差异皆有统计学意义。见图4。

图4 VAS评分的Meta分析森林图

2.4.3 ODI评分 8 项研究[7，9，11-15，17]在治疗后对 ODI评分进行了比较。共纳入757例，试验组379例，对照组378例。异质性检验结果显示：I2=99%，P＜0.000 01，表明各研究间存在较大异质性，采用随机效应模型进行分析。结果显示，试验组ODI评分低于对照组，差异有统计学意义[MD=-6.49，95%CI（-9.93，-3.04），P＜0.000 01]。以治疗组不同术式进行亚组分析，结果显示，联合使用桃红四物汤的VAS评分低于单纯使用 PKP 术[MD=-4.57，95%CI（-5.58，-3.35），P=0.001]；联合使用桃红四物汤的VAS评分低于单纯使用 PVP 术[MD=-7.01，95%CI（-11.17，-2.85），P＜0.000 01]，差异皆有统计学意义。见图5。

图5 ODI评分的Meta分析森林图

2.4.4 骨密度 4项研究[11，13-14，16]在治疗后对骨密度进行了比较，共纳入420例，试验组210例，对照组210例。异质性检验结果显示：I2=99%，P＜0.000 01，表明各研究间存在较大异质性，采用随机效应模型进行分析。结果显示，试验组骨密度高于对照组，差异有统计学意义[MD=0.20，95%CI（0.09，0.30），P＜0.000 01]。见图6。

图6 骨密度的Meta分析森林图

2.4.5 Cobb角 3项研究[13，16-17]在治疗后对Cobb角进行了比较，共纳入302例，试验组151例，对照组151例。异质性检验结果显示：I2=96%，P＜0.000 01，表明各研究间存在较大异质性，采用随机效应模型进行分析。结果显示，试验组Cobb角小于对照组，差异有统计学意义 [MD=-3.64，95%CI（-5.67，-1.61），P＜0.000 01]。见图 7。

图7 Cobb角的Meta分析森林图

2.4.6 BGP 3 项研究[7，12，15]对 BGP 进行了报道，共纳入257例，试验组129例，对照组128例。异质性检验结果显示：I2=0%，P=0.92，表明各研究间异质性较低，采用固定效应模型进行分析。结果显示，试验组BGP水平高于对照组，差异有统计学意义 [MD=1.34，95%CI（0.75，1.93），P＜0.000 01]。见图 8。

图8 BGP的Meta分析森林图

2.4.7 BALP 2 项研究[12，13]对 BALP 进行了报道，共纳入252例，试验组126例，对照组126例。异质性检验结果显示：I2=0%，P＜0.000 01，表明各研究间异质性较低，采用固定效应模型进行分析。结果显示，试验组BALP水平高于对照组，差异有统计学意义[MD=4.69，95%CI（4.36，5.02），P＜0.000 01]。见图9。

图9 BALP的Meta分析森林图

2.4.8 TP1NP 2项研究[13，16]对TP1NP进行了报道，共纳入242例，试验组121例，对照组121例。异质性检验结果显示：I2=97%，P＜0.000 01，表明各研究间存在较高的异质性，采用随机效应模型进行分析。结果显示，试验组TP1NP水平高于对照组，差异有统计学意义[MD=11.49，95%CI（3.85，19.13），P=0.003]。见图10

图10 TP1NP的Meta分析森林图

2.4.9 术后并发症 5项研究[7，10-12，17]报道了术后并发症，纳入473例，试验组237例，对照组236例。异质性检验结果显示：I2=0，P=0.96，说明各研究间异质性较低，采用固定效应模型进行分析。结果显示，试验组术后并发症低于对照组，差异有统计学意义[OR=4.22，95%CI（2.77，6.43），P＜0.000 01]。见图11。

图11 术后并发症的Meta分析森林图

2.5 不良反应 其中有1项研究[17]报道了不良反应，治疗后的不良反应包括腹胀、便秘、高钙血症，结果显示，研究组不良反应总发生率为10%，对照组不良反应总发生率为30%，研究组不良反应总发生率明显低于对照组（P＜0.01）。

2.6 敏感性分析 VAS评分、ODI评分、骨密度、Cobb角、TP1NP 6个结局指标因异质性较高，分别进行敏感性分析，逐一剔除文献发现异质性无明显缩小，未找到异质性来源，按照不同术式进行亚组分析后仍有较高异质性，说明本Meta分析结果是稳定可靠的。

2.7 发表偏倚分析 选取有效率指标绘制倒漏斗图，漏斗图可见，散点多数集中在图形中上部，表明研究的精确度尚可；等效线的两侧大致对称分布着散点，表明本次研究发表偏倚可能较低。见图12。

图12 有效率的发表偏倚漏斗图

3 讨论

骨质疏松性椎体压缩骨折是骨质疏松症的主要并发症之一，以脊柱胸腰段骨折最为常见。OVCF的发生给老年患者带来巨大经济负担，降低其生活质量，造成身体和心理的双重折磨[2]。因此，选择合适的方案，给予积极有效的治疗至关重要。目前，临床上治疗OVCF的方法主要包括保守和手术治疗，随着微创治疗技术的普遍开展和快速康复理念的普及，椎体强化术已成为治疗OVCF的主流方法。椎体强化术是通过向椎体内注入骨水泥的方式来恢复和维持患者椎体高度，进而改善疼痛等临床症状的治疗方法[18]。椎体强化术在缓解椎体骨折后腰背疼痛方面作用快速而有效，但其带来的骨水泥渗漏、手术椎体及临近椎体再骨折、术后残留腰背疼痛等术后并发症同样不容小视[19]。近年来，中医药广泛应用于骨质疏松病治疗，口服中药所带来的综合治疗效果得到认可。桃红四物汤是临床上治疗骨质疏松症的常用方。临床研究证实桃红四物汤具有活血化瘀、强筋健骨、安神止痛等功效，可抗炎抗感染，促进血液循环，对骨折术后综合症状改善有积极作用[20]。

中医学认为胸腰椎骨折属“骨断筋伤”范畴，因气血不畅、经脉不通所致，治疗应遵循活血化瘀止痛原则[21]。桃红四物汤作为活血化瘀的经典名方之一，始见于《医宗金鉴·妇科心法要诀》[22]。其药物构成是在四物汤的基础上加桃仁、红花，有活血化瘀止痛、强筋健骨之功效[23]。现代药理研究表明，桃仁可以增加四肢周围神经的供血和营养，促进末梢血管神经代谢，加快胸腰椎骨折后造成的神经功能恢复[24]。红花可以扩张血管、改善微循环，促进骨折愈合和功能恢复[25-26]。熟地黄具有补肾填精、强筋壮骨的功效，其对骨代谢产生综合影响[27]；当归可以通过抑制人体造血细胞的衰老和促进造血细胞的生成和增殖分化，增强机体免疫功能[28]。赤芍能够抑制人类成纤维样滑膜的增值，有保护神经的作用[29]。川芎具有抗炎镇痛的作用[30]。因此，桃红四物汤可能通过上述机制改善人体局部微循环状态，提高疼痛阈值，减轻炎症反应，促进神经恢复，从而改善临床症状。

从Meta分析的结果看，在总的治疗有效率上，试验组高于对照组，说明联合应用桃红四物汤治疗骨质疏松性胸腰椎骨折比起单纯椎体强化术，具有更好的治疗优势，表明桃红四物汤的治疗作用明显；在疼痛的改善方面，试验组的VAS评分低于对照组，说明桃红四物汤可以减轻骨折后的炎症反应，从而有效地缓解OVCF患者的疼痛；在骨密度方面，试验组骨密度水平的提高要高于对照组，说明桃红四物汤能够有效地提高OVCF患者的骨密度水平；在骨代谢指标上，试验组的BGP、BALP、TP1NP水平均高于对照组，BALP、BGP、TP1NP是促进骨形成的重要指标，在骨形成中发挥着重要作用，可促进成骨细胞矿化[31-33]。因此，桃红四物汤能够提高BGP、BALP、TP1NP，促进骨形成，从而提高OVCF患者的骨密度水平。试验组的Cobb角小于对照组，说明桃红四物汤能有效减小Cobb角度，提高和稳定伤椎高度，这主要是因为应用桃红四物汤切实增加患者的骨密度，更好地纠正了其骨代谢，可降低患者术后因骨质疏松症而再次发生胸腰椎压缩骨折的风险，避免椎体高度再次丢失。在ODI评分的改善方面，试验组的ODI评分低于对照组，说明了桃红四物汤能够促进患者的功能恢复，这主要是桃红四物汤能够减轻炎症反应，减轻疼痛，而且可以促进骨形成，提高骨密度，从根本上治疗骨质疏松症。桃红四物汤通过改善患者的骨密度和功能恢复，增加椎体的稳定性和强度，能在一定程度上预防椎体强化术后的相关并发症，故试验组术后并发症的发生率低于对照组。

本研究的局限性：（1）多数纳入研究的盲法、分配隐藏不清楚，可能存在潜在的选择性和测量偏倚等，从而对研究结果的真实性造成影响；（2）大部分纳入研究未提及治疗后的不良反应和术后并发症；（3）纳入研究数量较少，且质量一般；（4）本研究中所指的桃红四物汤是以桃红四物汤为主方，部分研究都对原方进行了加减。

综上所述，桃红四物汤辅助经皮椎体强化术治疗骨质疏松性胸腰椎骨折的疗效要优于单纯使用椎体强化术，桃红四物汤能够减轻骨折后的炎症反应，缓解疼痛症状，促进骨折愈合，提高骨密度，促进患肢功能的功能恢复，从而综合地改善OVCF患者的临床症状，更能从根本上治疗骨质疏松，对患者的预后康复和预防骨折方面有着积极作用。