甲硝唑缓释药膜对牙周炎患者临床效果、炎症因子及MMPS的影响

赵晟华 孙柳

（新郑市人民医院口腔科，河南 新郑451100）

牙周炎是因厌氧菌感染团块牙结石并长期在牙齿与牙龈间附着等原因所引起的牙周支持组织的慢性炎症，炎症可致牙周组织及牙骨质受累而造成牙槽骨吸收及牙周袋炎症，在临床上可表现为牙龈、牙周膜、牙槽骨及牙骨质的慢性破坏性病损，该病已成为成年人牙缺失的主要原因。牙周炎在35岁以上人群中多发，世界卫生组织调查显示牙周病发病率高达75%而国内数据更是高达90%以上[1-3]。牙周炎的治疗常以在进行龈上洁治、龈下刮治等洁治基础上加以抑菌药物治疗为主。

甲硝唑为临床上常用于治疗口腔厌氧菌感染的抗生素，甲硝唑的硝基在无氧环境中可被还原成氨基而具有抗厌氧菌的作用，该药物经口服可吸收80%以上，在1~2 h血清药物浓度即可达峰。过去牙周炎患者主要采用口服甲硝唑治疗为主，但口服为全身给药，在口腔中药物浓度较低，若加大给药量则可增加全身不良反应的风险[4]。随着制药技术的发展，牙周缓控释药物逐步得到应用，甲硝唑缓释药膜为近年推广的甲硝唑缓释控制剂，研究证实该药物对牙周炎具有较高的安全性与有效性[5]，但关于其作用机制方面的研究较少。本研究旨在通过分析甲硝唑缓释药膜对牙周炎患者临床效果、炎症因子及基质金属蛋白酶（MMPS）的影响，以期为该药物的临床应用提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年2月至2020年1月在我院接受治疗的牙周炎患者96例进行研究。纳入标准：牙龈周围出现不同程度的出血、红肿、糜烂等牙周炎症状；牙龈待探诊深度≥5 mm；X线检查结果显示部分牙槽骨吸收，炎症症状中度以上，单牙患病；患者神志清醒，智力正常，可配合进行相关治疗；患者知情同意。排除标准：入组前6个月内接受过抗生素治疗者；合并心、肝、肾等重要脏器疾病者；对治疗药物过敏者；妊娠期及哺乳期妇女。

采用随机数字表法将患者分为2组，每组各48例。其中对照组男26例，女22例；年龄21~53岁，平均39.18±6.11岁；患牙位置：上颌25例，下颌23例；单根前牙29例，单根前磨牙19例。观察组男28例，女20例；年龄20~55岁，平均39.05±6.28岁；患牙位置：上颌31例，下颌17例；单根前牙25例，单根前磨牙23例。两组一般资料差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究已获我院医学伦理委员会审核通过。

1.2 方法

入组后患者均进行彻底的龈上洁治、龈下刮治、根面平整、控制菌斑、清除软垢、牙石等常规治疗。在根面附着物洁治的同时搔刮牙周袋内壁的炎症肉芽组织，对于牙周袋较深者可行翻瓣刮治或牙龈切除，对于形成牙周脓肿者及时切开引流。对照组在此基础上加以甲硝唑片（济南利民制药有限责任公司，批准文号：国药准字H37021169，规格：0.2g·片-1）0.4 g，Tid，1 w为一疗程。观察组则根据牙周袋深度剪取合适大小的甲硝唑缓释药膜（山西兰花七佛山制药，国药准字H14022631）置牙周袋底部，每2天1次，两组均在治疗1 w后进行疗效评价。

1.3 评价指标

1.3.1 疗效评价标准[6]

显效：疗程结束后患者疼痛、肿胀、出血等症状消失，牙周袋深度较治疗前减少2 mm以上，牙龈指数较治疗前下降1/2以上；有效：治疗后症状一定程度减轻，牙周袋深度较治疗前减少1 mm以上，牙龈指数较治疗前下降不足1/2；无效：治疗后症状未见改善甚至加重。

1.3.2 牙龈指数[7]

治疗前后以钝头牙周探针对牙龈缘在近中、远中、颊侧及舌侧4个区域情况进行判断，根据检查情况分别计算0~3分，0分：正常牙龈，1分：轻度炎症：牙龈颜色轻微改变并轻度水肿，探诊不出血；2分：中度炎症：牙龈色红，水肿发亮，探诊出血；3分：重度炎症：牙龈明显充血、水肿、溃疡，并有自动出血的倾向。

1.3.3 牙周袋深度[8]

治疗前后以钝头牙周探针在患牙舌侧、颊侧、近中、远中4个区域进行探诊，以最大值为牙周袋深度。

1.3.4 炎症因子、MMPS

治疗前后抽取患牙龈沟液2 mL，以1000 r•min-1转速离心后采用酶联免疫吸附法检测炎症因子（白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子α（TNF-α））及MMPS（MMP-4，MMP-5及MMP-8）水平。

1.3.5 不良反应

记录治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS22.0软件进行统计分析，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，计量资料以（±SD）表示，组间比较行独立样本t检验，组内比较行配对t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

观察组总有效率为93.75%，高于对照组的79.17%（P<0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较（例（%），n=48）

2.2 牙龈指数及牙周袋深度

治疗后两组患者牙龈指数及牙周袋深度均明显下降，且观察组下降幅度更大（P<0.05），见表2。

2.3 炎症因子

治疗后两组患者牙龈沟液IL-6、IL-8及TNF-α水平均明显下降，且观察组下降幅度更大 （P<0.05），见表3。

表2 两组患者牙龈指数及牙周袋深度比较（±SD，n=48）

表2 两组患者牙龈指数及牙周袋深度比较（±SD，n=48）

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

组别 牙龈指数 牙周袋深度（mm） 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 2.34±0.55 1.84±0.39* 5.18±0.63 3.98±0.61* 观察组 2.31±0.49 1.52±0.27*# 5.22±0.59 2.96±0.52*#

表3 两组患者炎症因子比较（±SD，n=48）

表3 两组患者炎症因子比较（±SD，n=48）

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

组别 IL-6（ng·L-1） IL-8（ng·L-1） TNF-α（ng·L-1） 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 71.38±13.08 43.81±7.02* 12.96±3.02 8.31±1.92* 7.42±1.88 6.09±1.72* 观察组 72.94±15.27 32.15±6.83*# 13.15±3.17 5.72±1.18*# 7.59±2.03 4.82±1.36*#

2.4 MMPS水平

治疗后两组患者牙龈沟液中MMP-4、MMP-5、MMP-8水平均明显下降，观察组下降幅度更大（P<0.05），见表4。

表4 两组患者MMPS比较

2.5 不良反应发生情况

对照组共出现3例（6.25%）不良反应，其中丘疹1例，恶心2例；观察组共出现2例（4.17%）不良反应，皮疹1例，给药部位不适1例，两组差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

随着生活水平的提高，口腔卫生越来越受到人们的关注，慢性牙周炎是常见的口腔局部感染性疾病，部分患者由于早期症状不明显未得到及时治疗[8-9]。若得不到及时有效的治疗可对患者咀嚼功能造成影响并最终导致患牙脱落，从而对患者的正常饮食和发音造成严重的影响。慢性牙周炎的常见致病菌是革兰氏阴性厌氧菌，其附着在牙齿表面，漱口水、刷牙等方法很难去除牙齿表面的这些微小菌群，从而形成了牙菌斑，长时间在牙齿表面的矿化斑块可能形成牙垢[10]。目前常用龈下刮治及根面平整等机械方法以清除牙周袋周围的菌斑与牙石，但机械治疗的方法仅适用于轻中度牙周炎的患者，对于重度患者在采用常规的机械治疗后还需给予抗生素治疗[11]。牙周炎患者主要以牙龈单胞菌、产黑色素菌、普氏菌等革兰氏厌氧菌感染为主，甲硝唑为牙周炎患者常用的抗生素。药理学研究证实其该药物主要作用于革兰氏阴性厌氧菌，可通过抑制DNA合成而阻断细菌DNA转录，达到抑菌作用[12]。

过去牙周炎的患者甲硝唑的给药方式主要以口服为主，但口腔环境较为特殊，口服的方法难以将药物有效送入牙周袋中，一定程度上降低了其药物浓度而不能起到有效的抑菌作用[13]。本研究结果显示：观察组总有效率明显高于对照组，且观察组患者牙龈指数及牙周袋深度下降幅度显著大于对照组。甲硝唑缓释药膜提供了一种新型的给药方法，即将药物放置于药膜内使其在患处缓慢释放；这样不仅可有效提高局部的药物浓度，还可控制药物的释放速度减少给药次数，提高治疗效率。本研究在给药前先通过机械方法对龈上、龈下的牙石进行清除，可有利于牙周组织的形成及牙周袋药物的治疗，有利于药物深入牙周袋内部缓慢释放而提高局部药物浓度[14-15]。

研究显示致病菌感染可致牙周局部炎症因子水平升高，进而对牙周组织造成损伤，因此牙周炎的治疗中缓解炎症反应是关键。IL-6、IL-8及TNF-α为临床常用的炎症指标，本研究选择检测牙龈沟液中的IL-6、IL-8及TNF-α水平以判断患者局部的炎症反应[16]。MMPS是一种可降解细胞外基质、依赖金属锌离子的蛋白水解酶，在炎症的发生、发展、血管形成、纤维化等生理、病理活动中均发挥着重要的作用。MMP-4可起到加速胶原降解的作用而降解牙周组织中的结缔组织，MMP-5、MMP-8除可降解牙周结缔组织外，还可对牙槽骨产生破坏而影响牙支持组；因此本研究选择检测牙龈沟液中MMP-4、MMP-5、MMP-8以评价牙周炎活动情况[17-18]。本研究结果显示：治疗后两组患者牙龈沟液IL-6、IL-8、TNF-α及MMPS水平均明显下降，且观察组下降幅度更大。甲硝唑的药物机制是通过其硝基被厌氧菌还原而产生细胞毒性物质而达到抑菌作用，缓释药膜可将药物直接送至牙周袋内部，直接在病变组织作用而提高药物浓度，使患牙周围建立长期稳定的药物环境而增强抑菌作用，减少细菌毒素的释放而缓解局部炎症反应[19]。牙龈卟啉菌、福赛坦氏菌等牙周病原菌均可诱导宿主细胞的MMPS分泌增加，甲硝唑缓释药膜局部药物浓度更高，抑菌作用更强而使患者MMPS下降更明显[20]。不良反应方面，两组不良反应发生率差异无统计学意义，提示甲硝唑局部给药具有较高的安全性，不会增加不良反应发生率。

综上所述，常规治疗基础上给予甲硝唑缓释药膜较甲硝唑片口服可有效而安全的提高牙周炎患者临床疗效，降低牙龈指数、减小牙周袋深度，其作用机制可能与缓解炎症反应及降低MMPS有关。