TIR在糖尿病患者管理中的meta分析

王俊梅，熊家瑶，杨 超，胡莹茹，李志勇

(重庆医科大学附属永川医院内分泌科，重庆 402160)

据估计，2019年全球糖尿病患病率为9.3%(4.63亿人)，预计2030年将上升至10.2%(5.78亿人)，2045年将上升至10.9%(7亿人)[1]。糖尿病已成为全球重点关注的公共卫生问题。因此，糖尿病的防治至关重要。血糖监测是糖尿病管理中的重要组成部分。目前，反映最近2～3个月平均血糖水平的指标为糖化血红蛋白(HbA1c)，是国际公认的糖尿病血糖控制与监测的重要指标，被广泛认可和应用。但HbA1c存在一些局限性:(1)只反映既往2～3个月的平均血糖水平；(2)不能提供每天低血糖或高血糖；(3)不能准确反映贫血、血红蛋白病、缺铁性贫血及妊娠期间糖尿病患者的血糖控制情况；(4)不能反映每天血糖水平的快速变化；(5)当HbA1c水平升高时不能提供如何调整治疗方案的信息[2]。重要的是，正如BECK等[3]所报道的，即使没有这些情况，HbA1c检测有时也不能准确反映平均葡萄糖水平。随着持续葡萄糖监测(CGM)技术的发展，目标范围内时间(TIR)受到越来越多的关注。如一项对3 461例参与者的调查结果显示，参与者认为在对糖尿病患者日常生活有“重大影响”的因素方面TIR排名第二，仅次于食物选择[4]。关于TIR在糖尿病患者管理中运用的研究也逐渐增加，但目前尚无关于TIR在糖尿病患者管理中运用研究的定量评价。因此，本研究进行meta分析定量评价了TIR在糖尿病患者管理中的运用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1研究对象 在PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网(CNKI)、维普资讯中文期刊服务平台(VIP)、万方医学网等数据库系统检索的糖尿病与TIR的相关文献作为研究对象。

1.1.2纳入标准 (1)关于TIR与糖尿病患者有关的研究；(2)横断面研究；(3)能提供优势比(OR)及95%可信区间(95%CI)或能相应转换的数据；(4)中文或英文文献。

1.1.3排除标准 重复文献、综述、系统评价、meta分析、会议摘要、动物实验等。

1.2方法

1.2.1meta分析方法 根据流行病学观察性研究的meta分析指南[5]进行meta分析。

1.2.2文献检索 在PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网(CNKI)、维普资讯中文期刊服务平台(VIP)、万方医学网等数据库系统检索糖尿病与TIR的相关文献，检索时间从建库至2020年3月15日。为能全面检索相关文献，中文数据库以“time in range”及“糖尿病”为检索词，英文数据库以“time in range”及“diabetes mellitus”为检索词。并手工检索纳入研究的参考文献，以避免丢失相关文献。

1.2.3文献筛选、资料提取 由2名研究人员通过检索策略独立检索文献，并将各数据库检索所得文献导入Endnote X9中，剔除重复文献后通过阅读标题及摘要进一步剔除不符合文献，最后通过阅读全文纳入最终符合文献。筛选过程中进行交叉核对，在结果出现不一致时与第3名研究人员共同讨论解决。然后提取每项原始研究信息，包括第一作者姓名、发表年份、国家、样本量、研究类型、糖尿病类型、研究的相关性等，并使用Microsoft Excel电子表格处理。此外，如数据不能直接或转换应用其中1名研究人员与原始研究的通讯作者发电子邮件以获取更多信息。

1.2.4文献质量评价 2名研究人员使用JBI量表[6]独立进行质量评价。JBI关于横断面研究的质量评价工具包括8个条目，从研究对象、疾病、影响因素、混杂因素的测量、资料分析等方面评价横断面研究的总体质量，具有方法：“1”表示是否清晰界定了样本的纳入标准；“2”表示是否详细描述了研究对象和研究场所；“3”表示暴露因素的测量方法是否具有信度和效度；“4”表示疾病或健康问题的界定是否有客观、一致的标准；“5”表示是否识别了混杂因素；“6”表示是否采取措施控制混杂因素；“7”表示结局指标的测量方法是否具有信度和效度；“8”表示资料分析方法是否恰当。每个条目分别用是、否、不清楚、不适用进行评价，是得1分，否、不清楚、不适用得0分。纳入得分大于5分的文献。

1.3统计学处理 应用RevMan5.3软件进行meta分析。使用一般倒方差法计算合并OR以评估TIR对糖尿病患者的影响。各纳入研究异质性检验采用CochraneQ检验，计算I2值。若研究间无统计学异质性(I2≤50%，P≥0.10)，选择固定效应模型进行meta分析；若存在统计学异质性(I2>50%，P<0.10)则采用随机效应模型进行meta分析。必要时进行亚组及敏感性分析，以漏斗图评估发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1文献检索结果 共检出文献922篇，其中CNKI 132篇，VIP 189篇，万方医学网424篇，PubMed 68篇，Embase 71篇，Cochrane Library 38篇。剔除重复文献185篇，通过阅读标题和摘要剔除文献689篇，最后通过阅读全文纳入7篇文献[7-13]进行分析。文献检索流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2纳入研究基本特征及质量评价 纳入7篇文献共11 552例糖尿病患者，纳入研究均为横断面研究，发表年限为2018-2020年。见表1。7篇文献得分均大于5分。见表2。

表1 纳入研究基本特征

表2 纳入文献质量评价

2.3meta分析结果 各研究间存在统计学异质性(I2=79%，P=0.000 1)，采用随机效应模型进行meta分析。TIR对糖尿病慢性并发症发生率及病死率具有保护作用，差异有统计学意义(OR=0.93,95%CI：0.89～0.97,P=0.002)。见图2。由于纳入文献数量较少未进行亚组分析，无法发现显著异质性的来源。对纳入的7篇文献进行逐篇剔除后敏感性分析表明异质性未发生明显变化。见表3。因此，分析结果较为稳健。发表偏倚见图3,漏斗图显示分布基本均匀对称，提示无明显的发表偏倚。

图2 TIR与糖尿病慢性并发症发生率及病死率相关性森林图

表3 纳入研究敏感性分析结果

图3 发表偏倚漏斗图

3 讨 论

血糖监测是糖尿病综合治疗的一部分，而HbA1c是目前公认的评价血糖控制的“金标准”，HbA1c的改善大大降低了1、2型糖尿病患者发生大血管和微血管并发症的风险[14-15]。但HbA1c反映的是8～12周血糖平均水平，不能反映短期的血糖变化，无法及时、全面地反映全天血糖情况，尤其不能及时反应低血糖这一急性严重代谢紊乱。此外，有研究表明，HbA1c在不同种族之间存在差异[16-17]，这影响了HbA1c测量的准确性。因此，仅用HbA1c不足以全面反映个体的血糖控制情况，需要发现新的指标来解决这一问题。并且当前所有可用的血糖生物标志物均具有优势和局限性，目前，尚不清楚哪种标志物或其组合可能与不同患者群体的并发症具有最佳关系。

本研究是用meta分析来评估TIR在糖尿病患者管理中的运用，结果显示，TIR与糖尿病患者微量清蛋白尿、糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神经病变、颈动脉内膜中层厚度、CAN、蛋白尿、病死率均呈负相关，是保护因素。BECK等[18]利用糖尿病控制和并发症的试验数据，通过SMBG获得的7点血糖数据得到的TIR，也证明了当其小于50.0%时与糖尿病慢性并发症强相关，TIR每下降10.0%，发生视网膜病变的风险增加64.0%，微量清蛋白尿增加40.0%。这项研究也得出，在许多研究中特别是在用持续血糖监测进行测量时TIR作为结果指标具有附加值。2019年JUN等[19]研究表明，TIR与1型糖尿病CAN也呈负相关。VIGERSKY等[20]和BECK等[21]探讨了TIR与HbA1c之间的相关性(r=-0.84、-0.67)，HbA1c每升高0.8%，TIR减少10.0%，若HbA1c<7.0%则TIR≥70.0%。同时，有研究表明，TIR可预测1型糖尿病合并妊娠患者的妊娠结局[22-23]。而且在1型糖尿病合并妊娠中、晚期的前期不能达到TIR>70.0%目标值的孕妇应该被鼓励，因TIR增加5.0%与新生儿健康的临床相关改善有关[24]。BATTELINO等[25]发表的《CGM数据对临床目标值解释：国际共识对TIR的建议》也表明，TIR每增加5.0%，对1、2型糖尿病患者均会带来显著的临床益处。因此，TIR在糖尿病患者管理中具有不可忽视的地位。

尽管关于TIR在糖尿病患者管理中运用的研究越来越多，但可以注意到，由于所需的时间、资金和伦理问题，目前在临床实践中通过使用CGM获得TIR，从而反映血糖控制情况很少。因此，需要更多的循证证据证明TIR在临床实践中的应用价值，并广泛普及应用TIR的临床意义。最近有研究显示，新药物的有益作用，如钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂已帮助1型糖尿病患者增加了TIR[26-28]，以及德谷胰岛素降糖疗效的变异性较甘精胰岛素低，有效控糖达到目标范围，使TIR长达77.3%[25]。

本研究仍存在一些不足之处:(1)纳入的研究均为横断面研究，无法获得因果关系；(2)纳入的研究只讨论了TIR在糖尿病患者管理中的运用；(3)由于关于TIR与糖尿病之间的相关性研究过少，导致纳入研究数量不足，无法进行亚组分析，不能确定异质性来源；(4)因无法获得数据或数据无法转换而未纳入的研究可能会影响本研究结果。

综上所述，在横断面研究中TIR与糖尿病慢性并发症发生率及病死率呈负相关。尽管有研究探讨了关于TIR在糖尿病患者管理中的运用，但仍需要在不同人种、不同并发症人群及各种特殊情况下开展更多研究，尤其需要更多的前瞻性研究进一步验证。