中成药注射液治疗IgA肾病临床疗效的网状Meta分析

林云鑫， 黄英杰， 黄慈辉， 刘家玥， 霍晨星， 庄泽钦， 李丹， 杨曙东

（1.广州中医药大学第四临床医学院，广东深圳 518033；2.广州中医药大学第一临床医学院，广东广州 510405；3.广东省深圳市中医院肾病科，广东深圳 518033）

IgA肾病是常见的肾小球疾病，常会导致慢性肾脏病及终末期肾病。Duan Z Y等[1]认为在诊断为IgA肾病后20年内有30%～40%患者发展为终末期肾病。IgA肾病可分为多种病理类型，包括系膜增生性病变、局灶节段性病变、毛细血管内增生性病变等；其病理特征主要是肾小球系膜区IgA沉积，同时可伴有肾小球系膜区其他的免疫球蛋白沉积[2]。目前，在现代医学中尚缺乏针对IgA肾病的特效疗法，主要的治疗方式有肾素-血管紧张素系统阻滞剂、糖皮质激素、经典免疫抑制剂，其他疗法如扁桃体切除术、鱼油等辅助疗法等[3]，但尚缺乏特效疗法。中医药辨证论治IgA肾病具有独特的优势[4]。中医学中无IgA肾病的明确相对应的病名，可根据IgA肾病主要临床症状归入中医的“尿浊”“虚劳”“尿血”“水肿”等范畴[5]。高向峰等[6]指出IgA肾病的病机主要为正气亏虚、瘀毒阻滞肾络，故IgA肾病的治法当以益气、养血、活血为主。临床实践表明，多种中成药注射液如疏血通注射液、川芎嗪注射液、复方丹参注射液、灯盏花素注射液、杏丁注射液、黄芪注射液、参芪扶正注射液等可发挥益气养血、活血通络等功效，对IgA肾病有良好的疗效。然而，至目前为止中成药治疗IgA肾病的疗效尚未有循证医学的支持。网状Meta分析与传统Meta分析相比，可综合、量化地比较3种及3种以上干预措施的优劣。本研究通过网状Meta分析的方法，综合分析目前已报道的关于中成药注射液治疗IgA肾病的文献，以期为中成药注射液治疗IgA肾病的临床决策提供可靠并全面的循证依据。

1 资料和方法

1.1 检索策略采用计算机检索方式检索国内外主要数据库如中国知网（CNKI）、万方数据库（Wanfang）、维普（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、Embase、PubMed，Cochrane library。中文数据库检索词主要为“中成药注射液”“疏血通注射液”“川芎嗪注射液”“黄芪注射液”“杏丁注射液”“灯盏花素注射液”“参芪扶正注射液”“丹参注射液”“IgA肾病”“随机对照试验”；英文数据库检索词主要为“traditional Chinese medicine injection”“Chinese patent medicine injection”“DengzhanhuasuInjection”“HuangqiInjection”“DanshenInjection”“XindingInjection”“ChuanxiongInjection”“Shenqi FuzhengInjection”“ShuxuetongInjection”“IgA nephropathy”“RCT”“randomized controlled trial”。采用主题词联合自由词的方式，检索时间为各数据库建库时间至2020月7月。

1.2 文献纳入标准①纳入研究中的病例均符合IgA肾病的诊断标准；②纳入研究的研究类型为原始资料已公开发表并且基线情况明确的临床随机对照试验（RCTs）；③干预措施：治疗组采用中成药注射液联合西医常规治疗的干预方案，西医常规治疗指降压、抗炎、抗血小板聚集、改善微循环以及对症治疗等；对照组仅采用西医常规治疗；④结局指标：血尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、24 h尿蛋白定量（24 h UTP）、总有效率、胱抑素C（Cys C）、白蛋白（ALB）、血尿酸（SUA）等。

1.3 文献排除标准①非随机对照试验的研究；②干预措施除采用中成药注射液联合西医常规治疗外，还采取口服中药、针灸或其他中医疗法的研究；③结局指标数据不齐全的研究；④治疗方案描述不清的研究。

1.4 资料数据提取与研究质量评价由2名培训合格的评价员严格按照纳入与排除标准进行文献的筛选，并对初筛文献进行数据提取，之后进行交叉核对数据，以确保数据准确。资料数据提取内容如下：纳入研究的基本信息、纳入研究的设计、纳入病例基本信息、结局指标及研究结果。资料数据提取及研究质量评价中，由两位研究人员独立调查和交叉检查，若双方出现意见不一致的情况，则引入第三方进行裁定。纳入研究的质量评价参考Cochrane系统评价员手册5.3推荐的偏倚风险评估工具，用Excel记录基线水平、盲法、Jadad量表等内容。

1.5 纳入研究的偏倚评估参考Cochrane系统评价员手册5.3推荐的评估工具，从分配隐藏方法、盲法、患者意向治疗（ITT）分析、随机分配方案、选择性报告情况、结果数据是否完整及其他来源偏倚等6个方面对纳入研究进行偏倚风险评估，并将评价结果分为“高风险”“不清楚”“低风险”3个等级。

1.6 数据统计方法采用Stata 15.0软件对数据进行统计学分析。若异质性检验数值显示异质性较小（P＞0.1，I2≤50%），则选用固定效应模型进行网状Meta分析；反之，若存在异质性（P＜0.1，I2＞50%），则采用随机效应模型；若无法确定异质性来源或异质性过大时，则仅做描述性分析。二分类变量资料以相对危险度（RR）或相对比值比（OR）合并统计量并计算95%置信区间（95%CI），连续型变量以标准化均数差（SMD）合并统计量并计算95%置信区间（95%CI）；若95%CI未跨越“0”，则提示存在统计学差异（P<0.05）。统计学分析采用Stata 15.1软件，并且用该软件绘制图形如漏斗图、优选概率排名曲线（SUCRA）图、证据关系图、森林图等。绘制倒漏斗图以评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果与基本信息初步检索得到相关文献409篇，剔除重复文献后得到213篇文献，经过阅读文题、摘要、全文逐层筛选后最终纳入23篇RCTs[7-29]。共包括1 709例患者，其中对照组共795例，治疗组共914例。涉及干预措施包括西医常规治疗和疏血通注射液、杏丁注射液、黄芪注射液、参芪扶正注射液、灯盏细辛注射液、复方丹参注射液、川芎嗪注射液、灯盏花素注射液分别联合西医常规治疗等。用Stata15.0进行数据分析。图1为文献筛选流程，表1为纳入研究的基本信息。

表1 纳入的中成药注射液治疗IgA肾病临床疗效文献的基本特征Table 1 Generalinformation of the included studies of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy

图1 中成药注射液治疗IgA肾病临床疗效文献的筛选流程Figure 1 Flow chart of literature screening for RCTs of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy

2.2 纳入研究质量评价结果纳入的23项研究基线资料均具可比性，均使用了随机分配，其中有5项研究[9，14-16]详细描述了随机分配方案。各研究均未提及分配隐藏、盲法、ITT分析，只有1项研究详细报告了病例的退出情况[18]，1项研究有较高的选择性报告结果的风险[11]；纳入研究的Jadad评分为1~2分。纳入研究的偏倚风险评价结果详见图2、图3。

图2 纳入的中成药注射液治疗IgA肾病临床疗效研究的总体偏倚风险评估结果Figure 2 Results for the risk of bias assessment of the overallincluded trials of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy

图3 中成药注射液治疗IgA肾病临床疗效文献的各个纳入研究的偏倚风险评估结果Figure 3 Results for the risk of bias assessment of each of the included trials of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy

2.3 网状Meta分析结果

2.3.1 总有效率 共有11项研究报道了有效率。网状Meta分析涉及西医常规治疗、疏血通注射液、灯盏花素注射液、杏丁注射液、川芎嗪注射液、参芪扶正注射液、黄芪注射液7种干预措施。总有效率的证据关系如图4所示，图中圆形越大，表示采用该措施的患者例数越多，直线越粗，表示将干预措施进行两两直接比较的研究数越多，下同。

图4 中成药注射液治疗IgA肾病研究的总有效率的证据关系图Figure 4 Diagram of evidence relationship in the trials of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy referring to totalefficiency

异质性检验显示双臂研究间总体I2＝0%，说明异质性小，用固定效应模型进行网状Meta分析。由表2可见，与西医常规治疗比较，各中成药注射液均能显著提高总有效率，差异具有统计学意义（P＜0.05）。各中成药注射液之间，黄芪注射液与灯盏花素注射液的总有效率比较[RR=0.26，95%CI（0.02，0.49）]，差异具有统计学意义（P＜0.05）；其余各中成药注射液的总有效率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表2 中成药注射液治疗IgA肾病的总有效率的网状Meta分析结果Table 2 Network Meta-analysis results of totalefficiency in the trials of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy

各干预措施的优选概率排名曲线（SUCRA）排序结果如图5所示。图中各干预措施后的百分比指SUCRA曲线下面积，面积越大，表示提高有效率的效果越好，下同。由图5可以看出，各干预措施提高有效率效果的排序为：灯盏花素注射液＞参芪扶正注射液＞杏丁注射液＞疏血通注射液＞川芎嗪注射液＞黄芪注射液＞西医常规治疗。

图5 中成药注射液治疗IgA肾病的总有效率的优选概率排名曲线（SUCRA）图Figure 5 SUCRA of totalefficiency in the trials of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy

2.3.2 SCr水平 共有12项研究报道了SCr水平。网状Meta分析涉及西医常规治疗、疏血通注射液、灯盏花素注射液、灯盏细辛注射液、杏丁注射液、川芎嗪注射液、复方丹参注射液、参芪扶正注射液、黄芪注射液9种干预措施。SCr水平的证据关系见图6。

图6 中成药注射液治疗IgA肾病研究提及血肌肝（SCr）水平的证据关系图Figure 6 Diagram of evidence relationship in the trials of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy referring to SCr level

异质性检验显示双臂研究间总体I2＝59.7%，说明存在较明显的异质性，故采用随机效应模型。由表3可见，与西医常规治疗相比，参芪扶正注射液[SMD=19.23，95%CI（8.22，30.24）]、川芎嗪注射液[SMD=16.08，95%CI（6.95，25.20）]、灯盏花素注射液[SMD=14.20，95%CI（5.15，23.25）]在降低SCr水平方面的差异具有统计学意义（P＜0.05）。不同注射液之间，与参芪扶正注射液相比，疏血通注射液[SMD=-15.34，95%CI（-28.45，-2.24）]、黄芪注射液[SMD=-14.40，95%CI（-28.69，-0.12）]可显著降低SCr水平（P＜0.05）；与川芎嗪注射液相比，疏血通注射液[SMD=-12.19，95%CI（-23.76，-0.62）]在降低SCr水平方面的差异具有统计学意义（P＜0.05），其余中成药注射液之间的差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 中成药注射液治疗IgA肾病研究降低血肌肝（SCr）水平的网状Meta分析结果Table 3 Network Meta-analysis results of SCr levelin the trials of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy

各干预措施的SUCRA排序结果如图7所示。各干预措施降低SCr水平效果的排序为：参芪扶正注射液＞川芎嗪注射液＞灯盏花素注射液＞杏丁注射液＞灯盏细辛注射液＞黄芪注射液＞疏血通注射液＞复方丹参注射液＞西医常规治疗。

图7 中成药注射液治疗IgA肾病研究的降低血肌肝（SCr）水平的优选概率排名曲线（SUCRA）图Figure 7 SUCRA of SCr levelin the trials of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy

2.3.3 24 h尿蛋白定量 共有17项研究报道了24 h尿蛋白定量。网状Meta分析涉及西医常规治疗、疏血通注射液、灯盏花素注射液、灯盏细辛注射液、杏丁注射液、川芎嗪注射液、复方丹参注射液、参芪扶正注射液、黄芪注射液9种干预措施。24 h尿蛋白定量的证据关系见图8。

图8 中成药注射液治疗IgA肾病研究提及24h尿蛋白定量的证据关系图Figure 8 Diagram of evidence relationship in the trials of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy referring to 24h urine protein quantification

异质性检验显示双臂研究间总体I2＝77.9%，说明异质性较明显，故采用随机效应模型进行分析。由表4可见，与西医常规治疗相比，川芎嗪注射液[SMD=0.32，95%CI（0.24，0.40）]、杏丁注射液[SMD=0.40，95%CI（0.18，0.62）]、黄芪注射液[SMD=0.42，95%CI（0.33，0.51）]在降低24 h尿蛋白效果方面更好，差异具有统计学意义（P＜0.05）。不同中成药注射液之间比较，参芪扶正注射液降低24 h尿蛋白定量的效果优于川芎嗪注射液、杏丁注射液、灯盏花素注射液、黄芪注射液（P＜0.05）。

表4 中成药注射液治疗IgA肾病研究的降低24h尿蛋白定量的网状Meta分析结果Table 4 Network Meta-analysis results of 24h urine protein quantification in the trials of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy

各干预措施的SUCRA排序结果如图9所示。各干预措施降低24 h尿蛋白定量效果的排序为：黄芪注射液＞杏丁注射液＞灯盏花素注射液＞复方丹参注射液＞川芎嗪注射液＞灯盏细辛注射液＞疏血通注射液＞参芪扶正注射液＞西医常规治疗。

图9 中成药注射液治疗IgA肾病研究的降低24 h尿蛋白定量的优选概率排名曲线（SUCRA）图Figure 9 SUCRA of 24 h urine protein quantification in the trials of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy

2.3.4 BUN水平 共有5项研究报道了BUN水平。网状Meta分析涉及西医常规治疗、灯盏花素注射液、杏丁注射液、川芎嗪注射液、黄芪注射液5种干预措施。BUN水平的证据关系见图10。

图10 中成药注射液治疗IgA肾病研究提及血尿素氮（BUN）水平的证据关系图Figure 10 Diagram of evidence relationship in the trials of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy referring to BUN level

异质性检验结果表明双臂研究间总体I2＝87.4%，说明存在较显著的异质性，因而采用随机效应模型进行分析。由表5可见，与西医常规治疗相比，黄芪注射液在降低BUN水平方面[SMD=0.12，95%CI（-0.30，0.54）]的差异无统计学意义（P＞0.05）；其余各中成药注射液与西医常规治疗相比，均能显著降低BUN水平，差异均有统计学意义（P＜0.05）。在不同中成药注射液之间的两两比较中，与黄芪注射液比较，川芎嗪注射液[SMD=-1.85，95%CI（-2.60，-1.10）]、杏丁注射液[SMD=-2.28，95%CI（-3.62，-0.95）]、灯盏花素注射液[SMD=2.06，95%CI（2.74，1.39）]均能显著降低BUN水平（P＜0.05）。

表5 中成药注射液治疗IgA肾病研究的降低血尿素氮（BUN）水平的网状Meta分析结果Table 5 Network Meta-analysis results of BUN levelin the trials of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy

各干预措施的SUCRA排序结果如图11所示。各干预措施降低BUN水平的排序为：杏丁注射液＞灯盏花素注射液＞川芎嗪注射液＞黄芪注射液＞西医常规治疗。

图11 中成药注射液治疗IgA肾病研究的降低血尿素氮（BUN）水平的优选概率排名曲线（SUCRA）图Figure 11 SUCRA of BUN levelin the trials of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy

2.3.5 尿白蛋白水平 共有7项研究报道了尿白蛋白水平。网状Meta分析涉及西医常规治疗、灯盏花素注射液、杏丁注射液、复方丹参注射液、参芪扶正注射液、黄芪注射液6种干预措施。尿白蛋白水平的证据关系见图12。

图12 中成药注射液治疗IgA肾病研究提及尿白蛋白水平的证据关系图Figure 12 Diagram of evidence relationship in the trials of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy referring to urine albumin level

异质性检验结果显示双臂研究间总体I2＝56.4%，说明存在较明显的异质性，故选择随机效应模型进行分析。由表6可知，与西医常规治疗相比，黄芪注射液[SMD=-3.21，95%CI（-4.73，-1.69）]、灯盏花素注射液[SMD=-1.86，95%CI（-3.51，-0.20）]能显著降低尿白蛋白水平，差异有统计学意义（P＜0.05）；其余注射液与西医常规治疗比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。在不同中成药注射液之间的两两比较中，黄芪注射液较复方丹参注射液[SMD=-3.18，95%CI（-5.45，-0.91）]能显著降低尿白蛋白水平，差异具有统计学意义（P＜0.05）；其余中成药注射液之间的两两比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表6 中成药注射液治疗IgA肾病研究的降低尿白蛋白水平的网状Meta分析结果Table 6 Network Meta-analysis results of urine albumin levelin the trials of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy

各干预措施的SUCRA排序结果如图13所示，降低尿白蛋白疗效由优到劣的排序为：黄芪注射液＞杏丁注射液＞灯盏花素注射液＞参芪扶正注射液＞复方丹参注射液＞西医常规治疗。

图13 中成药注射液治疗IgA肾病研究的降低尿白蛋白水平的优选概率排名曲线（SUCRA）图Figure 13 SUCRA of urine albumin level in the trials of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy

2.4 发表偏倚分析以每个结局指标的效应量为横坐标，以各个结局指标的标准误作为纵坐标，作比较-校正漏斗图，见图14。由图14可见，涉及有效率、SCr、24 h尿蛋白定量、BUN、尿白蛋白的各散点基本在倒漏斗图范围内，且图形基本对称，说明本研究存在发表偏倚或小样本效应的可能性较小。

图14 中成药注射液治疗IgA肾病研究的比较-校正漏斗图Figure 14 The comparison-adjusted funnelplot of the trials of Chinese patent medicine injections in treating IgA nephropathy

3 讨论

本网状Meta分析共纳入23项临床随机对照研究，共包括1 709例患者，首次全面、综合地评价了临床常用的中成药注射液对IgA肾病的疗效和安全性。结果显示，与西医常规治疗比较，参芪扶正注射液、疏血通注射液、黄芪注射液、灯盏花素注射液、川芎嗪注射液、杏丁注射液分别联合西医常规治疗均能显著提高总有效率（P＜0.05），参芪扶正注射液、川芎嗪注射液、灯盏花素注射液分别联合西医常规治疗均能显著降低SCr水平（P＜0.05），川芎嗪注射液、杏丁注射液、黄芪注射液分别联合西医常规治疗均能显著降低24 h尿蛋白定量（P＜0.05），灯盏花素注射液、杏丁注射液、川芎嗪注射液分别联合西医常规治疗均能显著降低BUN水平（P＜0.05），灯盏花素注射液、黄芪注射液分别联合西医常规治疗均能显著降低尿白蛋白水平（P＜0.05）。优选概率排名曲线（the surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）分析结果表明，灯盏花素注射液联合西医常规治疗在提升总有效率方面，参芪扶正注射液联合西医常规治疗在降低SCr水平方面，以及杏丁注射液联合西医常规治疗在降低BUN水平方面的疗效最优可能性最大，黄芪注射液联合西医常规治疗在降低24 h尿蛋白及尿白蛋白方面的疗效最优的可能性最大。各个指标的倒漏斗图结果表明，本研究存在发表偏倚或小样本效应的可能性较小。

本研究结果表明，中成药注射液在改善IgA肾病患者的肾功能、延缓肾损害方面较单纯西药治疗有明显的优势。从中医学角度来看，IgA肾病可归于中医“尿浊”“水肿”的范畴。IgA肾病的发病基础是先天之本亏虚，加之饮食劳倦、外邪侵犯等因素进一步损伤正气，气血运行不畅，以致肺脾肾等脏腑受损，从而出现一系列症状[30-31]。故临床常用于治疗IgA肾病的中成药注射液多以益气扶正、活血利水为主要功效。现代药理学研究表明，中成药注射液可改善IgA肾病患者水肿、乏力、泡沫尿、低热等症状，有效延缓病情进展。如黄芪注射液可改善肾微循环，提升血浆蛋白水平，减少肾脏内皮素分泌，从而保护肾脏[32]；灯盏花素注射液可通过抑制蛋白激酶C来减轻肾小球结构异常，从而降低蛋白尿及血尿[33]；参芪扶正注射液可以扩张血管、增加肾血流量，亦能防止白细胞下降，促进水钠排泄，从而保护残存的肾功能等[34]。可见，既往研究的结果亦支持本网状Meta分析的结论。

本研究尚存在一定的局限性：①纳入的文献均为中文，可能造成一定的偏倚；②在涉及到IgA肾病的临床研究中，尚缺乏将两种中成药注射液进行直接比较的随机对照试验，故本研究的证据关系未形成闭环；③部分纳入研究未能给出详细的基线资料，各纳入研究的IgA肾病患者所处的分期不尽相同，故存在一定的异质性。综上所述，本研究结论仍需更多大样本、多中心、长期随访的随机对照试验进一步验证和完善。