健脾通络方治疗干燥综合征脾虚络阻证的临床观察

惠逸帆， 王瑞瑞， 李林蔚， 于秋雨， 李珏， 徐心怡， 何晓瑾（指导：金实）

（南京中医药大学第一临床医学院，江苏南京 210029）

原发性干燥综合征（primary Sjogren’s syndrome，PSS）是一种慢性进展性自身免疫疾病，临床主要表现为口干、眼干等症状，并可见有腺体外其他器官的受累而出现的多系统损害症状。PSS在风湿性疾病中患病率高，在国外老年人中的患病率为2%，在我国人群中的患病率为0.3%～0.7%，在老年人群中的患病率为3%～4%，且其发病率有逐年升高的趋势[1]。目前，该病的病因及发病机制尚不明确，现代医学认为与免疫应答、基因遗传、病毒感染、性激素等因素有关[2]，目前暂无根治方法。马银玲等[3]的Meta分析结果表明，白芍总苷胶囊治疗PSS的临床疗效确切，具有较好的抗炎与免疫调节作用，能够有效缓解患者的干燥症状。何晓瑾教授长期从事中医药治疗PSS的研究，临床上用自拟经验方健脾通络方治疗PSS患者，往往能获得满意的疗效。基于此，本研究采用随机对照试验方法，观察健脾通络方治疗PSS脾虚络阻证患者的临床疗效，并与白芍总苷胶囊治疗作对照，以客观评估其治疗PSS的疗效及安全性，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2018年1月至2019年1月南京中医药大学附属医院（即江苏省中医院）风湿免疫科门诊、普通内科门诊及病房收治的PSS脾虚络阻证患者，共60例。采用随机数字表将患者随机分为治疗组和对照组，每组各30例。

1.2 诊断标准西医诊断标准：参照2002年美国欧洲合作联盟（American-European Consensus Group，AECG）提出的PSS诊断分类标准。中医辨证标准：参照《实用中医风湿病学》[4]及《中医诊断学》[5]中“脾与胃病辨证”的论述，并根据何晓瑾教授多年临床经验体会，拟定中医证型诊断标准。主症：口燥咽干、两目干涩；次症：纳差、腹胀、腹泻、乏力、关节痛；舌脉：舌暗，或有瘀点、瘀斑，脉细涩。符合主症中至少1项，次症中至少2项，并结合舌脉，即可辨证为脾虚络阻证。

1.3 纳入标准①符合上述PSS的诊断分类标准；②符合上述脾虚络阻证的中医辨证标准；③年龄为18～65岁；④自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准①继发性PSS患者；②妊娠期和哺乳期妇女；③过敏体质及对多种药物过敏的患者；④合并有心脑血管、肝肾和造血系统等严重原发性疾病的患者；⑤精神病患者；⑥近1个月内应用过皮质类固醇激素或免疫调节剂的患者；⑦正在参加其他临床试验的患者。

1.5 剔除标准①未能坚持定期门诊随诊的患者；②研究期间出现严重不良反应的患者；③自行停药或加用其他治疗PSS药物的患者。

1.6 治疗方法

1.6.1 治疗组 给予健脾通络方治疗。方药组成如下：太子参15 g，麦冬15 g，白术10 g，白芍10 g，乌梅10 g，黄连3 g，黄芩10 g，鬼针草30 g，路路通10 g，赤芍10 g。临证加减：口干严重者，加南沙参、北沙参、玉竹等；眼干严重者，加石斛、密蒙花等；关节疼痛者，加地龙、桑枝等；潮热、盗汗严重者，加浮小麦、女贞子等。上述中药均由江苏省中医院中药房提供，每日1剂，常规煎取200 mL，分2次温服。

1.6.2 对照组 给予白芍总苷胶囊治疗。用法：白芍总苷胶囊（宁波立华制药有限公司生产，批准文号：国药准字H20055058；规格：0.3 g/粒），口服，每日3次，每次0.6 g。

1.6.3 疗程 2组患者均以连续服用1个月为1个疗程，疗程结束后评价疗效。

1.7 观察指标

1.7.1 中医证候评分 参照《实用中医风湿病学》[4]燥痹脾阴虚证的诊断标准，制定了中医证候评分表。中医症状或体征包括口燥咽干、两目干涩、腹胀、纳差、腹泻、乏力、关节痛等；在计算中医证候总分时，其中口燥咽干、两目干涩这2种主要症状、体征按轻、中、重3级分别计2、4、6分，其余症状或体征按轻、中、重3级分别计1、2、3分。观察2组患者治疗前后各项中医证候评分及总分的变化情况。

1.7.2 主观症状评分 参照欧洲抗风湿病联盟（EULAR）制定的PSS患者报告指标（EULAR Sjogren’s syndrome patient reported index，ESSPRI）评分标准[6]进行主观症状评分，采用症状程度数字等级量表，将口干、口腔烧灼感、眼干、眼异物感的严重程度分为0～10分，0分为无症状，10分为症状极为严重。观察2组患者治疗前后各项主观症状评分及总分的变化情况。

1.7.3 免疫相关炎性指标测定 主要观察2组患者治疗前后血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）、免疫球蛋白G（IgG）、类风湿因子（RF）等免疫相关炎性指标的变化情况。

1.7.4 安全性指标 治疗前后对2组患者进行基础生命体征、血尿常规、肝肾功能、心电图等检查，观察2组患者有无过敏、中毒及其他不良反应，并根据药物不良反应情况给予相应的处理。

1.8 疗效判定标准

1.8.1 中医证候疗效判定标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]，根据治疗前后证候总积分的变化情况判定中医证候疗效。采用尼莫地平法，计算公式为：证候总积分减少率=（治疗前总积分－治疗后总积分）/治疗前总积分×100%。显效：临床症状、体征显著改善，证候总积分减少≥70%；有效：临床症状、体征明显改善，50%≤证候总积分减少＜70%；改善：临床症状、体征有所好转，20%≤证候总积分减少＜50%；无效：临床症状、体征无明显改善或加重，证候总积分减少＜20%。总有效率=（显效例数+有效例数+改善例数）/总病例数×100%。

1.8.2 疾病疗效判定标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]制定，以EULAR干燥综合征患者主观症状评分为主要观察指标，以ESR、CRP、IgG、RF为实验室指标。显效：症状、体征显著改善，症状积分减少≥70%，且相关实验室指标显著改善；有效：症状、体征明显改善，50%≤症状积分减少＜70%，且相关实验室指标明显改善；改善：症状、体征有所好转，20%≤症状积分减少＜50%，且相关实验室指标有所改善；无效：症状、体征无明显改善或加重，症状积分减少＜20%，且相关实验室指标无明显改善。总有效率=（显效例数+有效例数+改善例数）/总病例数×100%。

1.9 统计方法采用SPSS 16.0统计软件进行数据处理。计量资料以均数±标准差（±s）表示，当满足正态分布和方差齐性时采用t检验，当不满足正态分布和方差齐性时采用秩和检验；计数资料以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.12组患者基线资料比较治疗组30例患者中，男1例，女29例；年龄最小32岁，最大65岁，平均（52.60±8.90）岁；病程最短0.5年，最长10年，平均（3.82±3.02）年。对照组30例患者中，男1例，女29例；年龄最小28岁，最大62岁，平均（51.17±9.72）岁；病程最短1年，最长25年，平均（5.89±5.38）年。2组患者的性别、年龄、病程等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.22组患者中医证候疗效比较表1结果显示：治疗1个月后，治疗组中医证候疗效的总有效率为93.3%（28/30），对照组为63.3%（19/30），组间比较，治疗组的中医证候疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（χ2=7.950，P＜0.01）。

2.32组患者疾病疗效比较表2结果显示：治疗1个月后，治疗组疾病疗效的总有效率为90.0%（27/30），对照组为70.0%（21/30），组间比较，治疗组的疾病疗效有优于对照组趋势，但差异无统计学意义（χ2=3.75，P＞0.05）。

表2 2组原发性干燥综合征（PSS）患者疾病疗效比较Table 2 Comparison of efficacy for the disease in the two groups of PSS patients [例（%）]

2.42组患者治疗前后中医证候评分比较表3结果显示：治疗前，2组患者的口燥咽干、两目干涩、纳差、腹胀、腹泻、乏力、关节痛等各项中医证候评分及总分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，除2组的腹胀和对照组的纳差、腹泻、乏力等证候外，2组患者的各项证候评分及总分均较治疗前明显下降（P＜0.05或P＜0.01），且治疗组在降低两目干涩、纳差、腹胀、腹泻等证候评分及总分方面均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。

表3 2组原发性干燥综合征（PSS）患者治疗前后中医证候评分比较Table 3 Comparison of the scores of TCM syndrome in the two groups of PSS patients before and after treatment （±s，分）

表3 2组原发性干燥综合征（PSS）患者治疗前后中医证候评分比较Table 3 Comparison of the scores of TCM syndrome in the two groups of PSS patients before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，②P＜0.01，与治疗前比较；③P＜0.05，④P＜0.01，与对照组治疗后比较

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2.52组患者治疗前后主观症状评分比较表4结果显示：治疗前，2组患者的口干、口腔灼烧感、眼干、眼异物感等各项主观症状评分及总分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的口干、口腔烧灼感、眼干、眼异物感等主观症状评分及总分均较治疗前明显下降（P＜0.05或P＜0.01），且治疗组在降低口腔烧灼感、眼干、眼异物感等主观症状评分及总分方面均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。

表4 2组原发性干燥综合征（PSS）患者治疗前后主观症状评分比较Table 4 Comparison of the scores of subjective symptoms in the two groups of PSS patients before and after treatment （±s，分）

表4 2组原发性干燥综合征（PSS）患者治疗前后主观症状评分比较Table 4 Comparison of the scores of subjective symptoms in the two groups of PSS patients before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，②P＜0.01，与治疗前比较；③P＜0.05，④P＜0.01，与对照组治疗后比较

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2.62组患者治疗前后免疫相关炎性指标比较表5 结果显示：治疗前，2组患者的ESR、CRP、IgG、RF等免疫相关炎性指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的ESR、CRP、IgG水平均较治疗前明显下降（P＜0.05或P＜0.01），而RF水平均下降不明显（P＞0.05）；组间比较，治疗组在降低ESR水平方面明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表5 2组原发性干燥综合征（PSS）患者治疗前后免疫相关炎性指标比较Table 5 Comparison of the levels of immune inflammatory response indicators in the two groups of PSS patients before and after treatment （±s）

表5 2组原发性干燥综合征（PSS）患者治疗前后免疫相关炎性指标比较Table 5 Comparison of the levels of immune inflammatory response indicators in the two groups of PSS patients before and after treatment （±s）

①P＜0.05，②P＜0.01，与治疗前比较；③P＜0.05，与对照组治疗后比较

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2.7 安全性评价治疗期间，2组患者均未出现明显的不良反应，且患者的血尿常规、肝肾功能和心电图等也均无异常改变。

3 讨论

原发性干燥综合征（PSS）是风湿免疫科常见病，目前治疗以缓解症状、阻止疾病发展为主。局部治疗包括外用唾液替代物和不含防腐剂的人工泪液[8]，但仅限于缓解刺激症状，作用持续时间短。羟氯喹、白芍总苷胶囊等免疫抑制剂常用于控制临床病情，但羟氯喹疗效有限且有眼底损害、皮疹、心律失常等副作用[9]，白芍总苷胶囊常产生胃痛、腹泻等不良反应。当临床症状难以控制时，亦使用糖皮质激素、非甾体类抗炎药等缓解不适，但治疗过程中常产生胃肠道反应及肝肾功能损伤等副作用。目前生物制剂为国际研究热点，但仍缺乏有力证据证实其有效性。

中医学方面，PSS属于“燥痹”范畴。“燥”当“润”之，故临床上以滋阴润燥为主治疗本病，常可取得较好的疗效，但对于素体脾虚患者，投以大量滋腻之品，将更加阻碍脾的运化功能，导致湿浊内生而产生纳差、腹泻等不良反应。何晓瑾教授认为，PSS患者多为更年期女性，先天阴液渐衰，加之后天饮食不节、忧思伤脾，脾虚失运，津液不布，燥而血涩，血行不利，络脉闭阻而发为本病。脾胃为津液化生之源，脾为胃行其津液，脾虚津液难以敷布，不能上润诸窍，则见口干咽燥、眼目干涩；脾主运化，脾气受损，水谷不化，则见纳差；脾虚水湿不运，阻滞中焦，气机不畅，则见腹胀；若水湿积久不散，痹阻经络，则见关节疼痛；脾主升清泌浊，脾虚清阳不升，水湿下迫大肠，则见腹泻；脾主肌肉，脾虚四肢肌肉失去营血滋养，则见乏力。因此，何晓瑾教授认为，PSS的病机重点是“脾虚络阻”，并创制健脾通络方进行治疗。方中以太子参为君药，性味甘淡，健脾益气养阴；以麦冬、白芍、白术、乌梅为臣药，麦冬滋阴润燥，白芍养血敛阴、缓急止痛，白术健脾助运，乌梅收敛津液，辅助君药治疗口咽干燥之症；以黄连、黄芩为佐药，取其苦燥之性味，清热解毒燥湿，防止方中滋阴之品滋腻碍脾；同时配以鬼针草、路路通清热解毒、利水祛瘀通络，并辅助津液敷布。全方合用，共奏健脾养阴、化瘀通络之功效。

本研究结果显示，治疗组的中医证候疗效、疾病疗效均优于对照组；同时，治疗组在降低两目干涩、纳差、腹胀、腹泻等证候评分及口腔烧灼感、眼干、眼异物感等主观症状评分方面均明显优于对照组，在改善ESR等免疫炎性指标方面也明显优于对照组，并且在研究过程中患者均未出现明显的不良反应，具有较高的安全性。研究表明健脾通络方治疗PSS脾虚络阻证患者疗效确切，能有效降低患者的中医证候评分和EULAR主观症状评分，改善患者的免疫相关炎性指标，值得广泛地应用于临床治疗，但其有效成分、作用靶点和作用途径等仍有待深入研究。