补阳还五汤对亚砷酸治疗急性早幼粒细胞白血病患者的心脏保护作用

李明， 王树庆， 王晓宝

（1.潍坊医学院，山东潍坊 261042；2.潍坊医学院附属医院，山东潍坊 261031）

急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）是一组起源于造血干/祖细胞的造血系统恶性肿瘤，属于骨髓内积聚有大量异常早幼粒细胞且有严重出血倾向的白血病类型。研究表明，其中约95%以上的患者存在染色体异位[1]。APL具有起病急，发展快，病情险，易复发及预后差等特点。随着张亭栋教授发现亚砷酸对APL有较好疗效[2]，亚砷酸开始在临床中广泛使用并取得了良好的治疗效果，但其引发的心脏毒性越来越受到关注。本院早在20年前就开始用补阳还五汤治疗亚砷酸化疗引起的心脏毒性，取得了较好的疗效。本研究基于临床研究数据，进一步客观评价补阳还五汤对亚砷酸治疗APL的心脏保护作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组收集2018年9月至2020年6月在潍坊医学院附属医院就诊的使用亚砷酸过程中引起的心脏毒性表现的APL患者，共62例。按患者入组顺序编号，通过随机数字表将患者随机分为治疗组与对照组，每组各31例。本研究符合医学伦理学要求并通过潍坊医学院附属医院伦理委员会的审核批准。

1.2 诊断标准西医诊断标准：APL的诊断标准参照《中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南（2018年版）》[3]。心脏毒性的诊断标准参照蒽环类化疗药物治疗后出现的心肌损害[4]，即在排除其他引起心脏损害的原因（如病毒性心肌炎、感染中毒性心肌病等疾病）的前提下，化疗前无心脏症状、心电图（ECG）及心肌酶正常，化疗过程中或化疗后出现以下1项或以上异常改变：心脏症状（包括胸闷、心悸、胸痛等）、ECG异常（窦性心动过速、早搏、ST-T段改变、QRS波低电压、Q-T间期延长等）及心肌酶异常。中医诊断标准：参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]对主要症候群进行量化评分。

1.3 纳入标准①符合上述APL诊断标准；②年龄18～65周岁；③理化检查明确具有亚砷酸导致的心脏毒性损害；④预计生存期＞3个月；⑤自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准①合并有心脑血管、肝、肾疾病及糖尿病等原发性疾病的患者；②过敏体质及对本试验药物或对照药物过敏的患者；③正在参与其他临床药物试验的患者；④伴有精神性疾病和不愿意配合治疗的患者。

1.5 治疗方法2组患者在确诊心肌损害后均停用亚砷酸。对照组给予西医常规治疗，包括：①将注射用维生素C（生产企业：山西普德药业股份有限公司；批准文号：国药准字H20043273）3 g加入5%葡萄糖液100 mL中静脉滴注，每天1次；②口服辅酶Q10（生产厂家：北京世纪中康医药科技有限公司；批准文号：国食健字G20130498）10 mg，每天3次。治疗组在西医常规治疗的基础上给予补阳还五汤中药配方颗粒治疗。方药组成：生黄芪60 g、当归6 g、赤芍5 g、地龙3 g、川芎3 g、红花3 g、桃仁3 g。中药配方颗粒由广东一方制药有限公司生产。每天1剂，温开水冲服，1周为1个疗程，共治疗2个疗程。

1.6 观察指标①中医证候评分：参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]，采用中医证候量化评分表，对心悸、气短、疲倦乏力、胸闷（痛）、水肿、气喘等证候，按无、轻、中、重4级，分别给予计0、2、4、6分，计算中医证候积分，然后根据治疗前后中医证候积分的变化情况评价2组患者化疗后所致心肌损害的改善疗效。②观察2组患者治疗前后的心电图异常情况，计算2组患者心电图异常改变的治愈率；③观察2组患者治疗前后心肌肌钙蛋白I变化值情况。

1.7 疗效评价标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]。显效：自觉症状基本或完全消失，治疗后证候积分为0或减少≥70%；治疗后心电图恢复正常。有效：治疗后证候积分减少≥30%；心电图Q-T间期缩短，T波改变好转，QRS波群低电压改善，期前收缩减少，心动过速减慢但未恢复正常。无效：治疗后证候积分减少不足30%；异常心电图无改善。总有效率＝（显效例数＋有效例数）/总病例数×100%。

1.8 统计方法应用SPSS 25.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。所有检验均为双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.12组患者脱落情况及基线资料比较研究过程中，2组患者均无脱落病例，均能完成全部疗程的治疗。治疗组31例患者中，男18例，女13例；年龄20～56岁，平均年龄44.5岁。对照组31例患者中，男15例，女16例；年龄18～65岁，平均年龄50.5岁。2组患者的性别、年龄等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.22组患者化疗后所致心肌损害的改善疗效比较表1结果显示：在改善化疗后所致心肌损害方面，治疗组的显效率和总有效率分别为83.9%（26/31）和100.0%（31/31），对照组分别为54.8%（17/31）和96.8%（30/31）；2组总有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但治疗组的显效率明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），表明治疗组对化疗后所致心肌损害的改善疗效优于对照组。

表1 2组急性早幼粒细胞白血病（APL）患者化疗后所致心肌损害的改善疗效比较Table 1 Comparison of efficacy for the improvement of myocardialdamage caused by the chemotherapy in the two groups of APL patients [例（%）]

2.32组患者心电图异常改变的治愈率比较对照组有心电图改变12例，其中Q-T间期延长6例、窦性心动过速2例、ST-T段改变3例、窦性心动过缓1例；治疗后有2例QT间期延长未治愈，其余均治愈，治愈率为83.3%（10/12）。治疗组有心电图改变11例，其中Q-T间期延长7例、期前收缩1例、ST-T段改变2例、传导阻滞1例；治疗后均治愈，治愈率为100.0%（11/11）。2组患者心电图异常改变的治愈率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.42组患者的心肌肌钙蛋白I变化值比较表2结果显示：治疗后，治疗组患者的心肌肌钙蛋白I变化值明显高于对照组，组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组急性早幼粒细胞白血病（APL）患者心肌肌钙蛋白I变化值比较Table 2 Comparison of the pre-and post-treatment difference of cardiac troponin I value in the two groups of APL patients （±s）

表2 2组急性早幼粒细胞白血病（APL）患者心肌肌钙蛋白I变化值比较Table 2 Comparison of the pre-and post-treatment difference of cardiac troponin I value in the two groups of APL patients （±s）

①P＜0.05，与对照组比较

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3 讨论

早在2000多年前，我国便开始运用“以毒攻毒”的理念治疗包括癌症、梅毒和疟疾在内的多种恶性疾病[6]。《素问·五常政大论》中曰：“大毒治病，十去其六”，此为后世医家以毒攻毒理论的根源。急性早幼粒细胞白血病（APL）多起病急，发展快，初期表现为壮热、出血或紫癜等，属中医学“虚劳”“血证”“恶核”“内伤发热”“急劳”等范畴。目前多数医家[7-9]认为，APL以正虚为本、毒盛为标，为本虚标实之证，而早期以毒盛实证为主，体现了“邪气盛则实”的本质特点，因此，临床常采用以毒攻毒方法治疗APL。亚砷酸作为治疗APL的一种特效毒药，在临床应用中取得了显著的疗效[10]。

然而，由于亚砷酸严重的心脏毒性，其临床应用常受到限制[11]。早期的心肌损害是可逆的[12]，可以进行中西医结合防治，张玥和姜影等[13-14]的研究均证实了补阳还五汤对心脏具有保护作用。现代药理研究[15]则表明，补阳还五汤有抗血栓、改善血液流变、抗血管损伤的作用，能够治疗心力衰竭，显著增强心肌收缩力。

本研究结果显示，在改善化疗后所致心肌损害方面，治疗组的显效率和总有效率分别为83.9%（26/31）和100.0%（31/31），对照组分别为54.8%（17/31）和96.8%（30/31）；2组总有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但治疗组的显效率明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），表明治疗组对化疗后所致心肌损害的改善疗效优于对照组。

心肌肌钙蛋白为心脏细胞内独有的蛋白质，对亚砷酸治疗APL引发心肌损害敏感，可为监测亚砷酸对心肌损害严重程度和心肌保护的干预提供参考。本研究通过监测心肌肌钙蛋白，表明补阳还五汤对亚砷酸引起的心脏毒性具有较好的保护作用。

由于本研究的样本量较少，未能体现出心电图异常治愈率方面的差异，故在今后的临床研究中，应扩大样本含量，以客观评价其对心电图异常治愈率方面的作用。

综上所述，应用亚砷酸治疗的APL患者的心肌损伤是可逆的，而补阳还五汤对其引起的心肌损伤具有较好的治疗作用，值得临床推广应用。