血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平在早期妊娠期糖尿病肾病的临床价值

沈 瑶,周 琰

复旦大学附属妇产科医院产科，上海 200090

妊娠期糖尿病(GDM)是指在妊娠期发生的糖代谢异常，临床表现为血糖水平升高，但未达到糖尿病的标准[1]。由于GDM与妊娠期的合并症具有密切联系，尤其合并糖尿病微血管病变，是糖尿病患者特异性的损伤，常见的微血管病变是糖尿病肾病(DN)，用常规的检测方法难以诊断，并且常常被延误诊断，从而影响医生对病情的判断[2]。因此，早期判断GDM患者发生肾病，对于改善GDM预后具有重要的临床价值。可溶性肿瘤坏死因子受体Ⅱ(sTNFR-Ⅱ)对机体的炎症和妊娠过程具有调节作用[3]；成纤维细胞生长因子21(FGF-21)和可溶性血红蛋白清道夫受体(sCD163)在机体代谢过程、糖尿病的形成过程中具有重要作用[4-5]，但其是否在诊断早期GDM肾病中发挥作用仍不清楚。本研究通过联合sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163检测观察其在早期诊断GDM患者发生胃病中的临床价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2019年1月至2020年6月在本院确诊为GDM的116例患者作为GDM组，年龄23～39岁，平均(29.27±5.87)岁；孕周24～28周，平均(26.46±0.75)周；体质量指数(BMI)为(23.27±0.65)kg/m2；初产妇68例，经产妇48例。选择同期在本院行产检的健康妊娠期女性65例作为健康对照组，年龄22～39岁，平均(29.28±6.18)岁；孕周24～28周，平均(26.25±0.65)周；BMI为(23.51±0.58)kg/m2；初产妇36例，经产妇29例。所有患者均签署知情同意书，经本院医学伦理委员会审核通过。排除标准：肺部感染、哮喘等炎症性疾病；免疫性和血液性疾病；精神性疾病和智力障碍；孕前有糖尿病和肾损伤；高血压、冠心病、高血脂和慢性肝炎等慢性疾病。两组年龄、孕周和BMI等基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1GDM的诊断标准 根据GDM的诊断指南，试验前3 d开始正常饮食，在禁食8 h后，进行口服葡萄糖耐量试验，在5 min内口服葡萄糖水300 mL，含75 g葡萄糖。在口服第一口葡萄糖水开始计时，分别采集空腹、1 h、2 h静脉血测定葡萄糖水平。只要符合空腹血糖≥5.1 mmol/L；餐后1 h血糖≥10 mmol/L；餐后2 h血糖≥8.5 mmol/L中的任何一项即可诊断为GDM。

1.2.2分组 根据患者的尿蛋白排泄率(UAER)将患者分为单纯GDM组(UAER<20 μg/min，43例)，早期DN组(UAER 20～200 μg/min，36例)和临床DN组(UAER>200 μg/min，37例)。根据糖化血红蛋白(HbA1c)水平将患者分为<5.5%组(70例)、5.5%～6.5%组(22例)和>6.5%组(24例)。

1.2.3血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平的检测 患者入院后抽取肘静脉血约5 mL，在室温下静置约20 min，然后采用3 000 r/min的离心机离心10 min，离心半径为15 cm，取上清液约3 mL，放置于-80 ℃的冰箱中待测。采用酶联免疫吸附试验测定血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平，所有试剂盒采用R&D公司产品，严格按照试剂盒说明书操作。

1.2.4观察指标 比较GDM组和健康对照组的血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平，GDM患者血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平与HbA1c和肾病的关系，以及其在诊断早期肾病的效能。

2 结 果

2.1两组血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平的比较 GDM组的血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平较健康对照组明显升高，差异有统计学意义(P<0.001)。见表1。

表1 两组血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平的比较

2.2GDM患者血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平与HbA1c的关系 GDM组的血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平随着HbA1c水平的升高而升高，差异有统计学意义(P<0.001)。见表2。

表2 GDM患者血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平与HbA1c的关系

2.3血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平与发生DN的关系 临床DN组血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平明显高于早期DN组和单纯GDM组，而早期DN组血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平明显高于单纯GDM组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平与发生DN的关系

2.4血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平诊断GDM早期发生肾病的效能 3项指标联合检测的灵敏度为97.2%，特异度为93.0%，ROC曲线下面积(AUC)为0.977，其AUC明显优于sTNFR-Ⅱ(Z=3.291，P<0.01)、FGF-21(Z=3.054，P<0.01)和sCD163(Z=2.837，P<0.01)单项指标，而sTNFR-Ⅱ、FGF-21、sCD163单项指标的AUC比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4、图1。

表4 血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平在诊断早期肾病的效能

图1 血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平在诊断早期肾病的ROC曲线分析

3 讨 论

GDM是产科常见的并发症之一，其主要的临床特征为胰岛素抵抗和亚临床炎症，导致血管内皮细胞损伤，最终可能引起GDM肾病，其也是不良妊娠结局的重要危险因素，因此早期的诊断和干预对于降低妊娠期并发症的发生率具有重要临床意义。

肿瘤坏死因子(TNF)-α能够诱导多种细胞因子引起炎性反应，其需要与靶细胞膜上的受体TNFR1或者TNFR2结合后发生生物效应。近年来的研究显示，正常肾脏组织可以表达少量的TNFR2，在病理状态下肾小球、肾小管和系膜细胞表达TNFR2明显增加，并且随着肾病严重程度的增加而增加[6]。本研究显示，GDM患者血清sTNFR-Ⅱ水平明显高于健康对照组，并且发现随着HbA1c水平和肾病严重程度的增加血清sTNFR-Ⅱ水平出现明显升高，说明血清sTNFR-Ⅱ水平与GDM严重程度具有明显关系，且与是否发生肾病相关。现有研究显示，妊娠期女性sTNFR-Ⅱ水平明显高于非妊娠期健康女性，并且随着孕期的增加，血清sTNFR-Ⅱ水平明显升高[7]，而在DN的研究中显示，肾小管、肾小球和肾小球系膜细胞出现sTNFR-Ⅱ水平明显升高，并且随着DN严重程度的增加明显升高，STNFR-Ⅱ是微量蛋白尿进展的独立预测指标[8]。sTNFR-Ⅱ水平在GDM合并肾病中的研究较少，本研究发现当血清sTNFR-Ⅱ水平=1.71 μg/L时，诊断GDM患者早期发生肾病的灵敏度为75.0%，特异度为79.1%，而AUC为0.800，说明在诊断GDM早期发生肾病方面具有较高的诊断效能。sTNFR-Ⅱ在肾病发生中的作用机制仍不清楚，sTNFR-Ⅱ水平升高是一种保护机制，能够与游离的TNF-α结合并发挥中和作用，从而抑制TNF-α发挥多种生物学功能。

FGF-21是定位在19号染色体，由209个氨基酸组成的细胞因子，在肝脏、肾脏和胰腺等脏器中均有表达，具有调节糖脂代谢和胰岛β细胞的功能，提高机体对脂肪和葡萄糖的摄取作用，减少机体脂肪的堆积[9-10]。本研究发现，GDM组FGF-21水平明显高于健康对照组，并且发现其随着HbA1c水平的升高而升高，说明血清FGF-21水平与GDM具有明显的相关性。在GDM的研究中发现，血清FGF-21水平与GDM和产后代谢异常具有明显的相关性，并且与空腹血糖、空腹胰岛素和胰岛素抵抗呈正相关，经过多元回归发现，空腹血糖是影响FGF-21的重要因素[11-12]。本研究发现，临床DN组血清FGF-21水平明显高于单纯GDM组和早期DN组，说明血清FGF-21水平与GDM肾病具有重要的联系。本研究还发现，血清FGF-21=256.74 μg/L时，其诊断早期DN的灵敏度为94.4%，特异度为65.1%，AUC为0.827，说明血清FGF-21水平在诊断早期DN方面具有较高的诊断效能，可能与血清FGF-21主要由肾脏排泄，而当肾脏受到损伤，对FGF-21的排泄明显减少，致使血清中的FGF-21水平升高有关[13]，也有学者认为FGF-21具有改善胰岛素抵抗的作用[14]，故GDM发生DN时血清FGF-21水平升高是一种代偿性升高。

sCD163是清道夫超家族成员，富含半胱氨酸，常常在单核-巨噬细胞膜上被发现，在炎症刺激下，在细胞膜上可以表现为两种模式，一种为单核-巨噬细胞膜上的跨膜大分子，另一种是以可溶的形式存在于血浆或者组织液中的sCD163，是在炎症或者糖尿病等刺激下，细胞膜上的CD163脱落形成[15]。sCD163是一种重要的炎症因子，反映巨噬细胞活化程度的指标。现有研究发现，DN为慢性炎症性疾病，多种细胞因子参与DN的发生、发展，sCD163在抗炎的过程中发挥重要作用[16]。本研究发现，GDM组血清sCD163水平明显高于健康对照组，并且随着HbA1c水平的升高而升高，说明血清sCD163参与了GDM的发生、发展，与文献报道血清sCD163与GDM具有明显相关性一致[17]。现有研究显示，糖尿病患者血清sCD163水平明显高于健康者，并且发现血清sCD163水平与肾病具有一定的联系，动态监测sCD163水平可以反映肾病的严重程度，对早期诊断DN具有一定的临床价值[18]。本研究发现，当血清sCD163=55.05 mg/mL时，其诊断早期DN的灵敏度为80.6%，特异度为76.7%，AUC为0.842，说明血清sCD163水平在诊断GDM早期发生肾病方面具有较高的诊断效能。本研究发现，联合检测sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平对GDM诊断早期发生肾病具有更高的诊断效能，明显高于单项指标的诊断效能，说明这3项指标之间可能存在一定的联系，而三者能够更全面地反映GDM的严重程度和早期预测DN的发生。

总之，血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平与GDM严重程度和肾病具有密切联系，在早期GDM肾病方面具有较高的诊断效能。