左旋甲状腺素(L-T4)治疗亚临床甲减的临床疗效研究

王海涛

广州市妇女儿童医疗中心产科,广东广州 510623

亚临床甲状腺功能减退症(SCH)对妊娠结局的影响及SCH妊娠期女性是否应予以相关治疗仍然存在争议。由中国内分泌学会和中国围产期医学学会共同发布的《妊娠和产后甲状腺疾病诊断与治疗指南》指出：妊娠期SCH增加了不良妊娠结局及脑损伤的风险，但由于缺乏科学依据，本指南既不反对，也不推荐对甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)检测结果阴性的妊娠期女性采用L-T4治疗方案。有研究发现，早期左甲状腺素(L-T4)替代疗法可以预防SCH进展到临床甲状腺功能减退症(简称甲减)，并可显著改善患者症状[1]。本研究旨在通过分析L-T4替代治疗对TPOAb阴性SCH妊娠期女性妊娠结局的影响，为临床治疗提供证据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取于2016-2019年在本院妇产科分娩的妊娠期女性。研究方案经本院医学伦理委员会批准，所有参与者签署书面知情同意书。纳入标准：(1)妊娠期SCH，2.5 μIU/mL≤促甲状腺激素(TSH)<10.0 μIU/mL，血清甲状腺素(T4)正常，TPOAb阴性的患者；(2)单胎妊娠；(3)资料完整，且自愿接受妊娠中期及晚期持续的甲状腺功能监测。排除标准：(1)确诊为甲减或伴有既往甲状腺疾病史；(2)自身免疫性疾病；(3)心、肝、肾疾病；(4)胰腺疾病。筛选、诊断和确认符合入选标准的合格受试者总数为457例，分为治疗组(184例)和对照组(273例)。两组首次产检时的年龄、体质量指数(BMI)、基线TSH水平和诊断时孕周等基本资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 一般资料比较

1.2治疗方法 本研究采用的治疗方案是基于《中国妊娠和产后甲状腺疾病诊断与治疗指南(2012年)》的建议：妊娠期的SCH治疗和监测频率与任何其他临床甲减相同，其中基于TSH水平升高确定初始剂量的L-T4，并且可以根据TSH治疗来调整L-T4的剂量目标。受试对象口服L-T4治疗(Euthyrox，Merck Pharmaceuticals，50 微克/片)。初始剂量视妊娠期女性妊娠周期及TSH水平控制情况为25～50 μg，晨间或空腹口服1片/次，间隔14 d复查TSH、游离甲状腺素T4(FT4)及游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)水平，并依据TSH、FT4、FT3水平与孕周变化调整左甲状腺素钠片剂量，每次调整量为25～50 μg，待TSH 指标水平恢复正常后每隔4周监测TSH、FT4、FT3，用药直至完成分娩。治疗目标浓度设定为血清TSH水平低于怀孕期间具体参考值的上限(第97.5百分位数)。对照组每2～4周监测一次TSH、FT4、FT3水平。

1.3评价指标 比较患者的不良妊娠结局包括胎膜早破(PROM)、巨大儿、妊娠期糖尿病(GDM)，妊娠高血压疾病(PIH)、产后出血、早产、羊水过多、胎儿窘迫和低出生体质量儿(LBW)。

2 结 果

2.1妊娠结局比较 对照组不良妊娠结局的总体风险明显高于治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组GDM和巨大儿发生率明显高于治疗组，差异均有统计学意义(P<0.05)。两组PROM、PIH、早产、羊水过多、产后出血、胎儿窘迫和LBW发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 妊娠结局比较[n(%)]

2.2研究组达到目标血清TSH水平所需的治疗时间与妊娠结局的关系 根据达到目标TSH水平所需的治疗持续时间，治疗组分为两个亚组(≤4周组和>4周组)。使用χ2检验分析两个亚组之间妊娠结局的差异，结果显示，治疗持续时间≤4周组与治疗持续时间>4周组相比，PROM、GDM、巨大儿的发生率明显降低(P<0.05)。见表3。

表3 达到目标TSH所需时间与妊娠结局的关系[n(%)]

3 讨 论

TPOAb是自身免疫性甲状腺疾病的血清学标志，妊娠期TPOAb阳性与妊娠期女性不良妊娠结局密切相关。因此，TPOAb与不良妊娠结局相关。TPOAb阴性SCH对妊娠结局和治疗必要性的影响在国内外仍有争议。笔者希望通过前瞻性队列研究来研究该问题。治疗组为在孕早期甲状腺功能筛选期间确诊的TPOAb阴性的SCH妊娠期女性。本研究分析了L-T4治疗达到期望TSH水平所需的治疗持续时间与不良妊娠结局的关系。有研究发现，与SCH相关的不良妊娠结局包括PIH、先兆子痫、早产、LBW、胎盘早剥和产后出血[2]。另一项研究报告认为，SCH妊娠期女性GDM发病率可达47%，接受治疗的SCH妊娠期女性不良妊娠结局的风险是未经治疗妊娠期女性的2～3倍[3]。妊娠期女性胎儿甲状腺激素转运减少，可导致胎儿脑发育受损[4]。蒋莉莉[5]研究报告了得到类似结论：妊娠期SCH的孕产妇和胎儿结局与健康妊娠期女性相比无差异。本研究分析不良妊娠结局的指标主要依据以往的研究结果。根据国内外指南，本研究选择L-T4作为妊娠期女性甲状腺激素替代治疗的首选，因为甲状腺激素的主要作用是增加代谢活性，从而促进生长发育；胎儿发育尤其是大脑发育取决于妊娠期女性的T4水平，而不是T3水平[6-7]。

本研究结果显示，未经治疗的SCH妊娠期女性不良妊娠结局的总体风险明显高于经L-T4治疗的妊娠期女性。此外，治疗组与对照组之间PROM、PIH、早产、羊水过少、产后出血、胎儿窘迫和LBW风险差异不显著。这些与MARAKA等[8]的研究结果一致。胎儿甲状腺从妊娠12周开始分泌甲状腺激素，下丘脑-垂体-甲状腺轴功能在妊娠18～20周建立，表明甲状腺功能的成熟度[9]。因此，孕20周前胎儿脑发育所需的甲状腺激素主要来自母亲的甲状腺。从妊娠第12周开始与甲状腺激素密切相关的为重要脑发育事件，如神经元增殖和大脑迁移[10]。JAVED等[11]回顾性分析了114例妊娠期女性甲减患者的妊娠结局，其中52例为临床甲减，62例为SCH。他们发现，在没有接受足够的L-T4治疗的甲减妊娠期女性中，60.0%的临床甲减患者流产，20.0%存在有早产，71.4%和7.2%的SCH患者存在流产和早产的情况。然而，他们发现，在接受L-T4成功治疗的甲减妊娠期女性中，100.0%的临床甲减患者和90.5%的SCH患者均足月分娩，流产率为0.0%。他们的结论是，决定甲减对怀孕影响的关键因素与临床或亚临床型无关，而与是否接受及时和充分的治疗方法有关。因此，妊娠期的甲减情况需要定期监测。应根据监测结果及时调整替代治疗，并通过及时有效的治疗可以预防不良妊娠结局。在妊娠第8周前诊断的SCH可能导致后代的神经心理和运动功能缺陷，但及时的L-T4治疗可将后代的智力水平恢复到与正常妊娠后代相当的水平，且研究者认为在妊娠12周之前应该开始治疗甲减[12]。此外，研究者表示即使在怀孕期间甲减是轻度或无症状的，胎儿脑发育仍可能受损[13]。临床研究表明，甲状腺激素(或外源性L-T4)的需求在妊娠前4～6周开始逐渐增加，妊娠16～20周逐渐升高，最终达到稳定状态等[14-16]。

通过研究治疗组达到目标TSH水平所需治疗持续时间对妊娠结局的影响发现，治疗持续时间≤4周患者的PROM、GDM、巨大儿的发生率明显低于治疗持续时间为>4周的患者。这些结果表明，治疗后达到目标血清TSH水平所需的时间越短，不良妊娠结局发生的概率越小。特别是在4周内达到目标水平的患者中，治疗有效降低不良妊娠结局的发生率。

本研究结果表明，对SCH妊娠期女性采用L-T4替代治疗进行治疗是必要的，治疗应及时，并应尽快达到治疗目标，以有效降低不良妊娠结局的发生率。然而，这项研究受到小样本的限制， 结论还需在大规模前瞻性随机对照研究中进行确认。此外，本研究中纳入的受试者在怀孕前没有进行甲状腺功能评估，因此无法评估SCH疾病持续时间对妊娠结局和药物疗效的影响。