IL-1β、TLR4、CRP与新冠肺炎危重程度(CURB-65分级)相关性及预后影响因素分析

魏 望，薛 存，陆 丹，沈艳丽，孙 彬，杜浩楠，汤先团，薛 魁△

1.江苏省邳州市人民医院检验科，江苏徐州 221300；2.江苏省徐州仁慈医院检验科， 江苏徐州 221001；3.徐州医科大学附属医院检验科，江苏徐州 221002；4.江苏省徐州市睢宁县人民医院检验科，江苏徐州 221200；5.江苏省邳州市人民医院感染科，江苏徐州 221300

新型冠状病毒(简称新冠)肺炎具有重症及危重症进展快、早期缺乏明显临床症状、潜伏期长短不一、传染性强及传播途径多样化等特点，疾病发生后可造成体液细胞因子表达异常，引起多脏器功能受损、免疫系统紊乱等[1-2]。目前，除核酸检测外，尚缺乏有效的病情评估及预后评价方式，故如何对疾病进行准确评估、预后判断成为研究难点[3-4]。白细胞介素-1β(IL-1β)、Toll样受体4(TLR4)、C反应蛋白(CRP)均与肺炎发病及进展、转归等病理过程具有密切关联性，但关于其与新冠肺炎间的关系尚缺乏系统性研究证实。基于此，本研究选取徐州地区新冠肺炎患者30例，探讨IL-1β、TLR4、CRP与新冠肺炎危重程度的关联性及其预后影响因素，以期为疾病早期诊疗、评估提供客观参考依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2020年1-4月徐州地区30例新冠肺炎患者，患者符合《新型冠状病毒(2019-nCoV)感染的肺炎诊疗快速建议指南(标准版)》[5]中新冠肺炎诊断标准，核酸检测结果呈阳性，并伴有不同程度发热、咳嗽等表现。排除合并其他呼吸系统疾病；排除合并全身性感染性病变；排除合并血液系统病变。患者中男17例，女13例；年龄22～69岁，平均(43.51±10.91)岁；体质量指数17.8～23.8 kg/m2，平均(20.79±1.23)kg/m2；轻度9例，中度14例，重度7例。

1.2方法

1.2.1检测方法 空腹抽取肘静脉血4 mL置于非抗凝管内，3 000 r/min离心15 min(离心半径为3.5 cm)，取上层清液，以美国Bio-RAD公司Bio-RAD550型酶标仪与配套试剂盒经酶联免疫吸附法测定CRP、IL-1β、TLR4水平。

1.2.2治疗方法 所有患者均给予常规干预，包括病情监测、隔离、对症支持、保护脏器功能，药物治疗(包括洛匹那韦/利托那韦、丙种球蛋白、连花清瘟胶囊等)。

1.3观察指标 (1)统计不同危重程度新冠肺炎患者血清IL-1β、TLR4、CRP水平，依据英国胸科协会改良肺炎评分(CURB-65)进行分级，包括血压、呼吸频率、尿素水平、意识状态、年龄≥65岁，具备一个危险因素为轻度，具备两个危险因素为中度，具备3个或以上危险因素为重度[6]。(2)统计分析血清指标水平与新冠肺炎危重程度关联性。(3)统计不同预后患者血清IL-1β、TLR4、CRP水平，症状体征完全消失、连续3次核酸检测阴性为预后良好，其余为预后不良。(4)统计不同预后患者一般资料[年龄、急性生理与慢性健康评分(APACHEⅡ评分)，是否合并呼吸衰竭、心力衰竭，是否存在水电解质紊乱或酸碱失衡或基础疾病]。(5)统计分析不同预后患者预后影响因素。

2 结 果

2.1不同危重程度患者血清IL-1β、TLR4、CRP水平比较 不同危重程度患者血清IL-1β、TLR4、CRP水平间差异有统计学意义(P<0.05)，且中度者血清IL-1β、TLR4、CRP水平高于轻度者，重度者血清IL-1β、TLR4、CRP水平高于中度者和轻度者，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 不同危重程度患者血清IL-1β、TLR4、CRP水平比较

2.2血清指标与新冠肺炎危重程度关联性 血清IL-1β、TLR4、CRP水平与新冠肺炎危重程度呈正相关(r=0.703、0.641、0.670，P<0.05)。

2.3不同预后患者血清IL-1β、TLR4、CRP水平 预后良好者血清IL-1β、TLR4、CRP水平低于预后不良者，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 不同预后患者血清IL-1β、TLR4、CRP水平比较

2.4不同预后患者一般资料比较 不同预后患者年龄、APACHEⅡ评分、是否发生呼吸衰竭、是否发生心力衰竭、是否发生水电解质紊乱或酸碱失衡、是否合并基础疾病间差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 不同预后患者一般资料比较[n(%)]

2.5不同预后患者预后影响因素分析 年龄≥60岁、APACHEⅡ评分≥20分、合并呼吸衰竭、合并心力衰竭、发生水电解质紊乱或酸碱失衡、合并基础疾病为影响新冠肺炎患者预后情况的重要因素(P<0.05)，见表4。

表4 不同预后患者预后影响因素分析

3 讨 论

新冠肺炎因传染性较强、潜伏期长短不一，导致患者极易因缺乏典型临床表现而出现漏诊，且疾病发生后，病情进展较迅速，极易引发呼吸困难、急性呼吸窘迫综合征、低氧血症、脓毒性休克、凝血功能障碍、出血、难以纠正性代谢性酸中毒，具有较高发病率，在世界范围内均造成了极大影响[7]。同时，结合新冠肺炎诊疗方案要求，需依据病情对各种生化指标进行持续性监测，防止病情快速加剧。

CRP为急性时相反应蛋白，正常生理状态下其血清水平较低，但若发生损伤、感染、微生物入侵机体引发炎性刺激则会异常升高，属非特异性炎症标志物。CRP可激活补体、强化吞噬细胞吞噬能力，有效清除入侵机体的病原微生物及损伤、凋亡或坏死的组织细胞。同时，CRP检测几乎不受糖皮质激素、抗菌药物等影响，与肾上腺皮质功能、机体基础免疫功能等水平无显著关联性，故能有效反映病情严重程度。IL-1β为具备外周神经及中枢神经双重来源的一类炎症因子，能诱导巨噬细胞炎症蛋白1及IL-18等诸多炎性物质生成、释放。研究指出，健康机体中，IL-1β作为机体重要的免疫调节因子，可对中性粒细胞产生趋化作用，并激活B细胞产生抗体，保护机体，若发生肺部病变、烧伤、脓毒症等应激反应，则IL-1β分泌量可异常升高，与病情呈正相关，但IL-1β过表达可进一步加剧炎性反应，甚至可造成多脏器功能衰竭等不良事件[8]。此外，TLR4为天然免疫跨膜信号转导受体，结合于特异性受体后可在细胞中募集MyD88，通过其特异性接头蛋白和MyD88桥接，接受信号转导蛋白IL-1受体相关激酶，和肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF-6)互相作用，生成IL-6、TNF-α等各类炎症因子水平，并致使核因子κB(NF-κB)激活，引起细胞中信号传递，合成、释放出一系列细胞因子与炎性介质，引发、加剧炎性反应。王婷等[9]研究结果表明，重症肺炎致使肾衰竭患者外周血TKR4水平明显升高。赵丹等[10]研究指出，死亡的重症肺炎患者入院第7天肺泡灌洗夜及血清内TLR4水平异常升高，并认为与机体重症感染发生后天然免疫跨膜信号转导受体表达上调有关。本研究联合检测IL-1β、TLR4、CRP血清水平用于新冠肺炎的临床诊疗评估，结果表明不同危重程度患者血清IL-1β、TLR4、CRP水平间存在显著差异，且随疾病危重程度增加而持续增高，3项指标与新冠肺炎危重程度呈明显正相关，不同预后患者上述各指标水平间也存在统计学差异，表明可通过测定血清IL-1β、TLR4、CRP水平对新冠肺炎进行危重程度的评估及预后预测。

此外，本研究还对新冠肺炎患者预后影响因素进行调查分析，结果表明年龄≥60岁、APACHEⅡ评分≥20分、合并呼吸衰竭、合并心力衰竭、发生水电解质紊乱或酸碱失衡、合并基础疾病均是影响新冠肺炎预后情况的重要因素。主要是因新冠肺炎发病前存在的基础疾病(如高血压、糖尿病等)致使机体脏器功能处于濒临衰竭状态；若合并呼吸衰竭，则会造成组织缺氧、缺血与微循环障碍等因素引发或加剧重要脏器功能衰竭；若合并心力衰竭，由于钙离子为影响心肌收缩的重要离子，若机体对钙离子摄取量较少，摄取钙离子线粒体能力减弱，细胞内发生钙离子堆积，氧化磷酸化过程遭受抑制，患者可出现或加剧脏器功能异常、水电解质紊乱等。因此，临床实际应对伴有上述危险因素的患者应及时采取针对性处理措施，以此降低不良预后结局发生风险。

综上所述，不同危重程度、不同预后新冠肺炎患者血清IL-1β、TLR4、CRP水平间存在明显差异，两者间具有密切关联性，且年龄、APACHEⅡ评分及合并呼吸衰竭、合并心力衰竭等是影响新冠肺炎预后的重要危险因素。