肌酸激酶与高血压的关系研究进展

尹春娥，罗 丹，王福军

(湘西土家族苗族自治州人民医院，吉首大学第一附属医院心血管内二科， 湖南 吉首 416000)

高血压是心血管疾病、慢性肾脏疾病及人类早逝的主要危险因素，受环境、心理及生物因素的影响，已成为全球重要的公共卫生挑战[1-2]。随着研究的进展，人们发现高血压不只是血流动力学异常的疾病，也是一种能量依赖性疾病。2000年，Brewster等[3]提出了一种新的高血压和心血管疾病的遗传因素，即肌酸激酶(creatine kinase, CK) 活性。该酶在男性、肥胖者和西非种族人群中相对较高[4]，是能量代谢的主要调节酶，多存在于骨骼肌、心肌及颅脑等高耗能组织中，能快速将磷酸肌酸中的高能磷酸酰基转移到二磷酸腺苷 (ADP) 生成三磷酸腺苷(ATP)。机体中，CK与ATP利用酶紧密结合，可迅速为细胞或组织提供能量，参与离子跨膜转运、肌肉收缩及肾小管钠盐重吸收[5]。此外，CK还有质子缓冲作用，通过利用ADP和H+合成ATP，缓冲细胞内的H+, 防止细胞酸中毒, 保护细胞功能，维持肌肉的正常舒缩[6]。代谢反应中的ADP是血小板活化和聚集的重要物质，CK催化ADP结合磷酸肌酸生成ATP，可减少ADP依赖的血小板活化和聚集[6-7]。有研究显示，心肌梗死后血浆CK的升高可能是出血和出血性死亡的独立预测因子[8]。

1 血压产生与能量代谢

1.1心血管系统 平均动脉血压取决于心输出量及外周血管阻力。心血管系统类似于一个不断运行的“泵”，推动血液进入尺寸越来越小的管道，每天泵出血液约10 000 kg，约需6 kg ATP维持人体血压[6]。对于已存在高血压的患者，心输出量正常甚至很低，外周血管阻力增加是导致血压升高的主要原因[6]。血管舒缩是一个活跃的化学反应过程，多种因素触发胞浆内钙离子升高，钙离子与钙调蛋白结合形成钙-钙调蛋白复合物，该复合物激活肌球蛋白轻链激酶(MLCK)，使肌球蛋白轻链磷酸化，肌球蛋白轻链的磷酸化使横桥ATP酶活性提高，并引起肌丝滑行并收缩(图1)。

图1 血管平滑肌收缩蛋白的激活流程 CaM 钙调蛋白；Ca2+ 钙离子；Ca2+-CaM 钙-钙调蛋白复合物；MLCK 肌球蛋白轻链激酶；MLC20 20KD的肌球蛋白轻链

钙依赖途径、RhoA/Rho激酶和一氧化氮(NO)-cGMP通路是血管平滑肌中调节血管舒缩的主要细胞内效应器，CK在其代谢进程中起重要的推动作用。代谢中肌酸和NO都由L-精氨酸合成，但合成肌酸比合成NO需要更多的L-精氨酸，且内皮摄取L-精氨酸的速率限制NO的合成速率，在高肌酸需求和高CK活性下可能降低L-精氨酸的生物利用度和NO合成速率, 从而增加血管阻力，因此推测CK对血管舒缩具有较强的调节作用[9-10]。

1.2肾脏 正常成人每天生成的原尿大约180 L，而排出体外的终尿量却只有1.5 L左右，有99%以上的水分及大部分无机盐被肾小管和集合管上皮细胞重吸收。主动重吸收中的钠钾泵，每消耗一分子ATP，逆电化学梯度泵出3个钠离子和泵入2个钾离子，据计算每天约有1.7 kg的氯化钠被重吸收，约消耗3 kg ATP[6]。由此可知肾脏的重吸收是一个耗能的过程，高CK可能增加ATP的缓冲能力，增强肾脏潴钠作用，且种族间未见差异性[3, 9-12]。2018年Brewster等[13]研究发现，血浆CK活性与高钠摄入后24 h尿钠排泄量呈负相关，血清CK的log CK每升高一个单位, 尿钠排泄减少98.4 mmol/24 h。

1980年Guyton[6]提出动脉血压的持续升高通过两种途径实现，即血管收缩和过度的肾钠潴留。由肌酸激酶与心血管系统及肾脏的关系可见，维持血压非常耗能，而产生和维持高血压，细胞能量系统需要以更高的速率生成ATP。

1.3骨骼肌纤维类型 胞浆中富含CK活性的Ⅱ型(快收缩)骨骼肌纤维与糖酵解、胰岛素抵抗紧密相关，可致葡萄糖的摄取和葡萄糖转运蛋白-4(GLUT4)的表达降低，线粒体氧化葡萄糖、脂肪酸的能力减弱，脂肪组织对脂肪酸的储存增加，从而增加肥胖及2型糖尿病的罹患风险，促进代谢性高血压的形成[6, 14]。对于骨骼肌纤维成分的区分，其金标准是肌肉活检。但静息状态下血浆CK可准确反映骨骼肌纤维中的组织CK，因此静息状态下高水平的血浆CK可作为Ⅱ型骨骼肌纤维占优势的标志[4，9-10]。2017年Haan等[4]研究发现多民族中，静息血浆CK与肥胖独立相关，血清CK的对数值 (log CK) 每升高一个单位, 腰围增加8.91 cm，体重指数增加3.6 kg/m2。

其次，Ⅱ型(快收缩)骨骼肌纤维较I型(慢收缩)骨骼肌纤维的血管分布稀疏、血管阻力高，这可能是高CK人群出现相对较大外周血管阻力和较高血压水平的原因[3, 6, 15-16]。

2 血压与CK相关的证据

自2000年Brewster等提出CK是一种新的高血压和心血管疾病的遗传因素后，2006年Brewster等[9]对荷兰阿姆斯特丹市的普通人群进行分层随机抽样调查，抽取1 444例市民(其中欧洲白人503例，南亚人292例，黑人580例，其他种族69例)进行研究，证实了CK与血压独立相关，调整性别、年龄、体重指数和种族后，血清CK的log CK每升高一个单位, 收缩压和舒张压分别增加8.0 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和4.7 mmHg。

2008年Brewster等[16]再次选取该地区46例特发性高CK血症患者与普通人群进行研究，结果表明特发性高CK血症患者具有更高的高血压患病风险。他们推测较高的组织CK活性增加ATP缓冲能力，从而产生并维持高血压水平，这点尚需要大规模的前瞻性研究来证实。

2011年Johnsen等[17]在随机抽取的12 776例高加索人研究中，亦发现CK与血压独立相关，在调整了性别、年龄、体重指数、血糖、肌酐、体力活动和饮酒后，收缩压及舒张压均随血清CK的增高而升高。该研究发现CK对血压的作用不受降压药物治疗的影响，亦发现已控制的高血压及未控制的高血压患者间CK水平无差异性。

2013年Oudman等[11]随机抽取多种族中的1 444例普通人进行研究，他们发现CK水平与高血压降压治疗失败相关，即CK水平越高降压治疗的失败率越高，他们预测进一步研究二者之间的关联可能有助于改进难治性高血压的治疗策略。

2017年Yen等[18]在4 562例接受年度健康检查的亚洲人群中发现循环中的CK水平随年龄的增长、血压的升高、体重的增加而升高。

同年，Emokpae等[19]就尼日利亚240例无并发症的高血压患者及100例血压正常者的CK同工酶活性进行评估，并比较其是否存在性别差异。结果发现女性高血压患者CK同工酶活性平均值显著高于男性，而女性血压正常者CK同工酶活性低于男性。

2019年Brewster等[20]对有关血压与CK相关性的随机对照研究进行系统评价。该评价纳入10项研究，包含11篇文献，评估了34 578例受试者的CK水平。其中有9项研究表明CK与血压水平、高血压(与正常血压比较)和(或)治疗失败相关，调整其他因素后，血清CK的log CK每升高一个单位, 收缩压升高3.3～8.0 mmHg。

2019年Horjus等[21]测定了117例有早发子痫前期妊娠史的妇女和50例无妊娠并发症妇女的血清CK活性和血压，发现有早发子痫前期孕产史妇女的血清CK活性与收缩压显著相关，而无并发症孕产史妇女的CK和血压未见明显的相关性。

2020年Brewster等进行CK和心血管血流动力学的关系研究(HELIUS研究)显示静息状态下血清CK的log CK每升高一个单位，收缩压和舒张压分别增加10.5 mmHg和6.4 mmHg，体循环血管阻力、每搏输出量、心输出量和心肌收缩力依次增加20%、39%、14%和23%。研究显示，CK与血压的关系可能是由体循环血管阻力和每搏量的增加所致。该研究拓展了对CK相关高血压的认识，可能为以抑制CK为降压方案的试验提供了信息[22]。

3 干预性研究

β-胍基丙酸(GPA)是一种肌酸类似物，可竞争性抑制细胞对肌酸的摄取，降低CK的反应量。在动物试验中，GPA降低了组织细胞内肌酸和磷酸肌酸，可增加骨骼肌的疲劳耐受性和缺血期间的存活率，并可适度降低心肌收缩力，且可安全应用于人类[23]。

在高血压降压治疗方面，已有动物试验证实GPA的有效性。2016年，Karamat等[24]将16周龄雄性自发性高血压大鼠随机分为添加GPA治疗组和对照组，采用尾袖套法测量血压，观察4周，结果发现GPA可安全、可逆地降低自发性高血压大鼠的收缩压与舒张压，有明显的血管扩张和利尿作用。同时还发现治疗组高密度脂蛋白胆固醇增加了46%。2017年，该研究小组进行了首次GPA人体试验，证实了健康男性1周内使用低剂量的GPA是安全的，且耐受性良好[25]。

众多研究显示：(1)CK与血压独立相关，收缩压及舒张压均随CK的增加而升高；(2)特发性高CK血症患者高血压的患病风险更高；(3)CK是高血压降压治疗失败的有效预测因子，其水平越高降压治疗的失败率越高;(4)血浆CK活性与高钠摄入后24 h尿钠排泄量呈负相关;(5)血浆CK对血流动力学的影响，可能表现在增加体循环血管阻力和心脏每搏输出量。

CK对血压的影响可能在于其参与调节血管的舒缩、增加肾脏的重吸收等相关，确切的影响机制有待进一步研究证实。CK抑制剂有望成为降压治疗的新靶点，有研究证实CK竞争性抑制剂GPA可降低自发性高血压大鼠的收缩压及舒张压，可安全应用于人类，具体疗效有待进一步研究证实。