参芪桃红汤治疗脾虚瘀阻证慢性萎缩性胃炎的临床观察及其机制研究

陶鸣浩，戴彦苗，陆喜荣，杨炜，薛博瑜

(1.昆山市中医医院脾胃肝胆科，江苏 昆山 215300；2.国医大师周仲瑛传承工作室昆山工作站，江苏 昆山 215300；3.南京中医药大学第一临床医学院，江苏 南京 210023)

慢性萎缩性胃炎(CAG)为脾胃病科常见病，是在胃黏膜慢性炎症基础上，后期出现胃黏膜固有腺体萎缩和化生，继而出现上皮内瘤变的胃炎类型[1]，与胃癌的发病率呈正相关。研究显示内镜确诊慢性胃炎的患者中CAG比例约为17.7%；病理诊断下，萎缩性胃炎占25.8%，肠化生占23.6%，上皮内瘤变占7.3%[2]，现代医学认为CAG的发病与幽门螺旋杆菌感染、异常的免疫反应、环境、遗传、年龄等因素有关[3-5]。

目前临床常用中成药胃复春治疗CAG效果良好，但临床运用胃复春治疗缺乏药物的加减及对兼夹证的灵活处理。本科室传承吴门医派及孟河学派经验，认为CAG的病理基础在于脾虚、血瘀，治疗以国医大师周仲瑛教授瘀毒理论为基础，以健脾理气活血化瘀为基本治则，结合薛博瑜教授多年临床经验总结参芪桃红汤治疗脾虚瘀阻证CAG，取得了良好的效果。现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取2018年1月至2019年6月在昆山市中医医院脾胃肝胆科门诊就诊、胃镜病理活检符合萎缩性胃炎诊断标准且辨证符合脾虚瘀阻证的患者80例，按随机数字表法分为治疗组和对照组，每组各40例，研究期间无退出以及脱落病例。治疗组男性21例，女性19例，平均年龄为(56.93±10.32)岁，病程(42.20±12.65)月；对照组男性18例，女性22例，平均年龄为(56.30±12.33)岁，病程(38.80±12.82)月。2组患者在年龄、性别、病程方面均无统计学差异(P>0.05)。本研究经昆山市中医医院伦理委员会批准(审查号：KZY2017-17)。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照中华医学会消化病分会2017年发布的《中国慢性胃炎共识意见(2017年，上海)》[6]中CAG的诊断标准，按要求取5块标本(胃窦距幽门2～3 cm大弯、小弯各1块，胃角1块，胃体距贲门8 cm大弯及距胃角近侧4 cm小弯各1块)，活检提示固有腺体萎缩即可诊断萎缩性胃炎。

1.2.2 中医诊断标准 参照卫生部2002年5月制定的《中药新药临床研究指导原则》[7]CAG脾虚瘀阻证的诊断标准。主要症状：胃脘刺痛或痞塞；次要症状：纳差，神疲乏力，嗳气泛酸；舌脉：舌质暗、边有瘀斑，苔薄白，脉细涩。符合主要症状1项加次要症状2项，结合舌苔、脉象即可诊断。

1.3 纳入标准

①年龄在26～80岁之间；②诊断符合西医CAG病理诊断，且辨证符合中医脾虚瘀阻证辨证标准；③患者自愿签署知情同意书。

1.4 排除标准

①有消化性溃疡、胃肠道手术、胃肠道恶性肿瘤或严重合并症者；②有严重心、肝、肾、血液等原发性疾病影响治疗者；③存在长期酗酒、长期药物使用史者；④接受其他药物治疗且影响观察指标者；⑤孕妇及哺乳期妇女；⑥不配合治疗者；⑦病理提示有高级别上皮内瘤变和(或)癌变者。

1.5 脱落及剔除标准

①误纳、误诊者；②未按医嘱用药者；③治疗期间服用影响本研究疗效的相关药物者；④失访及无任何记录者；⑤治疗期间出现严重不良事件无法继续治疗者。

2 方法

2.1 治疗方法

治疗组：口服参芪桃红汤。组成：党参10 g，黄芪20 g，桃仁10 g，红花10 g，白术15 g，山药30 g，当归10 g，川芎10 g，木香10 g，香附10 g，枳壳10 g，丹参10 g，炙甘草3 g。如胃痛甚，加延胡索10 g，川楝子10 g；如嗳气甚，加沉香曲15 g，姜半夏10 g；如恶心、呕吐甚，加竹茹10 g，橘皮10 g；如反酸、嘈杂甚，加乌贼骨30 g，煅瓦楞15 g。每日1剂，水煎400 mL，分早、晚2次饭后1 h温服。

对照组：口服胃复春片(杭州胡庆余堂药业有限公司生产，药物组成：红参、香茶菜、麸炒枳壳，规格：0.36 g/片)，每日3次，每次4片，饭后1 h口服。

2组均连续服药治疗12周。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 中医证候积分 治疗前及停药1周内对中医证候进行评分，根据中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会2010年制定的《胃肠疾病中医症状评分表》[8]，选取中医脾虚瘀阻证中胃脘痞满、胃脘疼痛、纳差、嗳气泛酸、神疲乏力进行评分，根据症状无、轻度、中度、重度分别相应记为：0分、3分、5分、7分。

临床痊愈：中医证候积分减少≥95%；显效：中医证候积分减少≥75%，<95%；有效：中医证候积分减少≥50%，<75%；无效：中医证候积分减少<50%。疗效=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。

2.2.2 胃镜及病理活检 所有患者在入组前及停药1周内由本院胃镜中心同一经验丰富的内镜医师行胃镜检查并活检，按要求取5块标本(胃窦距幽门2～3 cm大弯、小弯各1块，胃角1块，胃体距贲门8 cm大弯及距胃角近侧4 cm小弯各1块)。所有胃组织活检病理标本均由本院同一病理科医师阅片。

2.2.2.1 胃镜下胃黏膜萎缩程度和范围观察 治疗前后于胃镜下观察2组患者胃黏膜萎缩程度，参照《慢性胃炎的内镜分型分级标准及治疗的试行意见》[9]，根据黏膜呈颗粒状、皱襞变平、血管透见、可有灰色肠上皮化生结节的程度分为无、轻度、中度、重度，并参考《慢性萎缩性胃炎中西医结合诊疗共识意见(2017年)》[10]中胃黏膜萎缩程度和范围的分期标准(Operative link for gastritis assessment，OLGA)分为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，具体分期见表1。疗效判断：治疗后胃黏膜萎缩程度和范围评价分为改善、稳定、进展，其中OLGA分期降低为改善、维持为稳定、加重为进展。

表1 OLGA分期标准

2.2.2.2 活检胃黏膜病理观察 参照中华医学会消化病分会2017年发布的《中国慢性胃炎共识意见(2017年，上海)》[6]，分别从慢性炎性反应、活动性、萎缩、肠化生4方面进行积分，分为无、轻度、中度、重度4级(0、+、++、+++)，分别记为0分、2分、4分、6分。

2.2.2.3 活检胃黏膜伴上皮内瘤变统计 统计病理诊断报告提示伴有低级别上皮内瘤变的例数。

2.2.2.4 活检胃黏膜中三叶因子2(TFF2)和核因子κB(NF-κB)表达测定 取活检胃黏膜组织制成组织匀浆，采用ELISA法检测患者治疗前及停药后1周内病理活检胃黏膜组织TFF2、NF-κB的表达情况。所有步骤严格按照试剂盒(上海超研生物科技有限公司TFF2及NF-κB试剂盒)说明书进行。所用仪器为迈瑞Mindray酶标仪(MR-96A)。

2.2.3 不良反应检测 服药2周、4周、8周、12周及停药后4周，分别于门诊监测血、尿、粪常规，肝肾功能，观察药物的不良反应。

2.3 统计学分析

采用SPSS19.0软件进行数据统计，计数资料用频数表示，采用2检验；计量资料用描述，所有观察指标均进行正态性及方差齐性检验，方差齐且两样本服从正态分布时，2组比较用t检验，方差不齐且两样本不服从正态分布时，2组比较采用非参数检验。P<0.05提示差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组患者治疗前后中医证候积分及疗效比较

结果见表2～3。

3.2 2组治疗前后OLGA分期变化情况比较

结果见表4～5。

3.3 2组治疗前后胃黏膜病理积分及伴低级别上皮内瘤变人数比较

结果见表6～7。

3.4 2组治疗前后胃黏膜TFF2和NF-κB表达水平比较

结果见表8。

3.5 2组不良反应监测情况比较

2组患者治疗期间监测血、尿、粪常规，肝肾功能等指标均无明显异常，在治疗过程中均无明显的药物不良反应。

表2 2组患者治疗前后中医证候积分比较

表3 2组患者临床疗效比较(n=40)

表4 2组治疗前后OLGA分期情况比较

表5 2组治疗后OLGA分期变化情况比较(n=40)

4 讨论

CAG病程较慢，其中伴有不完全型和(或)结直肠型肠化生以及上皮内瘤变的CAG是胃癌的癌前病变，西医治疗主要以抗幽门螺旋杆菌、去除病因、使用胃黏膜保护剂、口服叶酸等方法[1]。如何能减缓CAG的病情演变，改善胃腺体萎缩，使上皮内瘤变逆转是一大难题。

表6 2组治疗前后胃黏膜病理积分比较

表7 2组治疗前后伴低级别上皮内瘤变人数比较(n=40)

表8 2组治疗前后胃黏膜TFF2和NF-κB表达水平比较

中医根据症状及临床表现，将CAG归属于“胃脘痛”“痞满”“嘈杂”“呕吐”等疾病范畴，《灵枢·经脉》说：“脾足太阴之脉……入腹，属脾络胃……是动则病舌本强，食则呕，胃脘痛，腹胀善噫，得后与气则快然如衰”[11]，阐述了胃脘痛、呕、腹胀、嗳气等症状与脾经的关系。本病的病机复杂，综合历代各医家的观点，总结为本虚标实，虚实夹杂。本虚是本病的病理基础，单兆伟教授认为脾胃虚弱，气阴不足是本病的发病之本[12]。标实又是本病的病机关键所在，气滞、血瘀是本病重要的病理过程，血瘀既是病理产物，又是病情加重的病理因素，气滞、血瘀相互影响，瘀血加重气机阻滞，久而加重脾胃功能的损伤，导致黏膜萎缩、肠化生、上皮内瘤变甚至发生癌变。目前治疗上以健脾、理气、活血等方法为主，如吴门叶天士《临证指南医案·胃脘痛》：“所云初病在经，久痛入络，以经主气，络主血，则可知其治气、治血之当然也。凡气既久阻，血亦应病，循行之脉络自痹，而辛香理气、辛柔和血之法实为对待必然之理”[13]。孟河马氏治疗胃脘痛多从调肝理气入手[14]。孟河传人张泽生认为CAG以中虚气滞为主，治疗上多用益气理气和胃之法[15]。国医大师徐景藩兼收吴门、孟河各家之长，认为胃脘痛常兼有血瘀的临床表现，气滞与血瘀互为因果，互相影响，瘀血内留，也必然使脾胃运化功能受碍，治疗上常运用健脾理气化瘀和胃等方法[16]。目前临床常用中成药胃复春治疗CAG。胃复春片主要成分为红参、香茶菜、炒枳壳，具有健脾益气活血解毒功效，研究表明胃复春治疗CAG有较好的疗效[17-18]。但胃复春存在缺乏辨证论治的准确性及兼夹证处理的灵活性。本研究传承吴门医派及孟河学派经验，在周仲瑛教授瘀毒病机理论的基础上，结合薛博瑜教授多年临床经验，总结出参芪桃红汤，方中党参味甘，性平，善补脾胃之气，黄芪味甘，性微温，有益气固表，托毒生肌之效，桃仁味甘、苦，性平，善活血祛瘀，红花味辛而甘，性温无毒，有活血通经，祛瘀止痛之效，四药合用，共奏益气活血祛瘀之功，共为君药；白术、山药健脾益气，当归、川芎补血活血行气，共为臣药，使君药补气而不致气滞，且加强活血之功；木香、香附、枳壳疏肝理气止痛，丹参活血祛瘀，散结止痛，共为佐药；炙甘草，味甘，性平无毒，具有解百药毒，补脾和胃之功，同时具有调和诸药之效，为使药。全方有健脾理气，活血化瘀之效。本研究结果显示该方能显著改善患者中医证候积分、OLGA分期、活检胃黏膜病理积分，明显优于胃复春，未见严重的不良反应。

TFF2是TFF家族成员之一，主要由胃窦和胃体的腺上皮颈黏液细胞合成与分泌的一种小分子多肽，在萎缩性胃炎的胃黏膜中表达降低。石淑青等[19]研究显示，TFF2对胃黏膜有保护作用。侯亮等[20]研究显示，TFF2能促进胃黏膜损伤的修复。NF-κB是一类具有多向转录调节作用的蛋白因子，王韶华[21]等研究显示NF-κB在浅表性胃炎、萎缩性胃炎及胃癌的胃黏膜中表达进行性升高，提示NF-κB与浅表性胃炎-萎缩性胃炎-不典型增生-胃癌这一演化过程呈正相关。本研究结果显示，参芪桃红汤能提高TFF2在胃黏膜中的表达，同时降低NF-κB在胃黏膜中的表达，效果优于胃复春。说明本方能促进胃黏膜损伤的修复、延缓和改善CAG的演化过程。

综上所述，参芪桃红汤能改善CAG的临床症状、胃黏膜萎缩程度和范围(OLGA分期)和活检胃黏膜病理积分，其可能机制是通过调节胃黏膜中TFF2及NF-κB的表达，从而促进损伤胃黏膜修复，延缓和改善CAG演化过程。本研究不足之处在于相对于胃黏膜萎缩的时间，随访的时间较短，同时入组的伴有低级别上皮内瘤变的病例相对不足。今后希望通过延长随访复查的时间，同时增加低级别上皮内瘤变患者例数，进一步探讨本方在改善CAG甚至是逆转低级别上皮内瘤变方面的可能。