原发性高血压患者发生孤立性小腿深静脉血栓的危险因素

刘 勇，李卫涛，侯宇航，王玉涛，孙 岩

(1.济南市章丘区中医医院肝胆血管外科，山东 济南 250200；2.济南市中医医院周围血管病科，山东 济南 250012；3.山东第一医科大学附属省立医院血管外科，山东 济南 250021)

下肢深静脉血栓(deep vein thrombosis,DVT)是指发生于下肢深静脉的血栓栓塞性疾病，以肢体肿胀、疼痛、皮肤温度高为主要临床表现，血栓脱落可导致肺栓塞，其致死率高，危害极大。孤立性小腿深静脉血栓(isolated calf deep vein thrombosis,ICDVT)是指仅发生于腘静脉以远小腿深静脉的血栓疾病。据统计，ICDVT发病率约占DVT的50%[1]，多见于胫前静脉、胫后静脉、腓静脉以及小腿肌间静脉，虽然其发病位置较远，但ICDVT仍有诱发肺栓塞的可能[2]。ICDVT往往起病隐匿，据统计，ICDVT约占无症状DVT的70%[3]。随着下肢血管彩超、下肢深静脉造影等技术的普及，ICDVT的检出率也显著提高，但目前尚缺乏诊治ICDVT的统一标准。既往研究发现，高血压与静脉血栓栓塞症发病关系密切[4-5]，但高血压患者发生静脉血栓栓塞症或ICDVT的危险因素尚未明确。本研究通过回顾性分析ICDVT的原发性高血压患者的临床资料，筛选出高血压患者发生ICDVT的危险因素，以期为预防ICDVT提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2016年9月至2019年9月济南市章丘区中医医院收治的原发性高血压患者的临床资料，将经下肢静脉彩超确诊为ICDVT的患者30例纳入血栓组，同期住院治疗的非血栓原发性高血压患者30例纳入对照组。纳入标准：①符合《中国高血压防治指南(2018年修订版)》[6]中原发性高血压的诊断标准，即在未服用降压药物的情况下诊室收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg，或既往诊断为原发性高血压，目前正使用降压药物治疗；②经下肢静脉彩超确诊为ICDVT；③患者临床资料完整。排除标准：①合并其他部位DVT；②合并恶性肿瘤；③合并严重肝肾功能障碍或精神异常；④合并肾炎、贫血、肌无力、发作性软中位、阵发性头痛、心悸、盗汗、打鼾伴有呼吸暂停史以及长期应用升高血压药物。本研究经济南市章丘区中医医院伦理委员会批准。

1.2 资料收集

收集入组患者的性别、年龄、BMI、吸烟史、合并糖尿病、合并冠心病、高血压分级、腹围、高血压病程等一般资料，并统计患者入院白细胞计数(white blood cell count,WBC)、血小板计数、凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、活化部分促凝血酶原激酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)、D-二聚体水平、纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)水平、纤维蛋白原降解产物(fibrinogen degradation products,FDP)水平等血液学指标。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 单因素分析结果

2组患者性别、年龄、高血压病程、合并糖尿病、合并冠心病、吸烟史、高血压分级比较，差异无统计学意义(P>0.05)；2组患者BMI、腹围比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。2组患者血小板计数比较，差异有统计学意义(P<0.05)；2组患者D-二聚体水平、WBC、APTT、PT、FIB、FDP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 患者一般资料及血液学指标比较(n=30)

2.2 原发性高血压患者发生ICDVT的独立危险因素

以发生ICDVT为因变量，单因素分析筛选出具有统计学差异的因素为自变量，进行Logistic回归分析，结果显示，腹围≥90 cm、血小板计数≥400×109/L是高血压患者发生ICDVT的独立危险因素(P<0.05)，见表2、3。

表2 变量赋值

表3 原发性高血压患者发生ICDVT的独立危险因素

3 讨论

随着血管外科诊疗技术的发展和下肢血管彩超技术的普及，ICDVT的检出率有所提高[7]。研究发现，DVT患者中ICDVT的发病率为23%～59%，ICDVT发病率的差异可能归因于纳入的患者群体、诊断策略和检查方案不同[8]。研究证实，相比于下肢深静脉造影，下肢血管超声有较高的ICDVT检出率[9]。大多数ICDVT患者无典型的症状和体征，具有一定的隐匿性和危险性。一项荟萃分析结果表明，ICDVT发生肺栓塞的风险为0～6.2%[10]。因此，ICDVT需引起临床工作者的重视。目前对于ICDVT发病风险尚缺乏系统的评估，治疗方案也存在争议[11]。研究证实，与正常人群相比，高血压患者的C反应蛋白水平较高，内皮素水平较低，提示高血压患者内皮功能较差[12]。尽管多学科研究均证实高血压与静脉血栓栓塞症密切相关[13]，但对于高血压患者发生ICDVT的相关危险因素尚未明确。本研究分析了发生ICDVT的原发性高血压患者的临床资料，为临床预防高血压患者发生ICDVT提供参考。

腹围是反映腹腔压力的客观指标之一[14]。研究发现，腹腔镜术中气腹压力过高(>15 mmHg)是术后静脉血栓栓塞症发生的独立危险因素[15]。本研究结果表明，血栓组患者平均腹围大于对照组，经Logistic回归模型分析发现，腹围≥90 cm是原发性高血压患者发生ICDVT的独立危险因素。这可能是由于腹腔压力越高，下腔静脉承受的压力越大，越容易使下肢血液回流受阻。

本研究发现，血栓组BMI显著高于对照组，提示肥胖可能增加原发性高血压患者发生ICDVT的风险。有研究发现，与对照组患者(BMI<30 kg/m2)相比，肥胖患者(BMI≥30 kg/m2)发生静脉血栓栓塞症的风险增加了6.2倍[16]。另有研究发现，肥胖患者的C反应蛋白、白细胞介素6、白细胞介素8、肿瘤坏死因子-α等炎性标记物与静脉血栓栓塞症有相关性[17-18]，这提示炎症反应可能是肥胖患者易发生静脉血栓栓塞症的原因之一。Lindström等[19]的一项纳入7 507例静脉血栓栓塞症患者和52 632例对照者的孟德尔随机化研究发现，高BMI单核苷酸多态性与静脉血栓栓塞症密切相关，控制BMI可能会降低静脉血栓栓塞症的发病率。但本研究Logistic回归分析发现，BMI并非患者发生ICDVT的独立危险因素，这可能与本研究样本量较小有关，BMI与ICDVT的相关性有待进一步确认。

本研究显示，血栓组患者血小板计数显著高于对照组，Logistic回归分析证实，血小板计数≥400×109/L是患者发生ICDVT的独立危险因素。血小板是静脉血栓的重要成分，其在血栓形成的过程中发挥重要作用。研究证实，血小板激动剂三酰脂肽(Pam3CSK4)可以激活NF-κB信号通路，活化血小板并触发血小板凝集反应，释放凝血因子vWF，诱导机体高凝状态[20]。NF-κB信号通路作为重要的炎症反应通路之一，其在激活状态下可上调促炎因子的表达，而炎症反应又反作用于NF-κB信号通路，上调血小板内皮细胞黏附分子-1等黏附分子的表达[21]，激活血小板聚集和凝血反应，形成高凝状态[22]。血小板黏附聚集是静脉血栓栓塞症发病的重要环节之一，研究证实，静脉血栓栓塞症患者体内血小板聚集反应显著增强[23]。此外，血浆黏附分子和血小板表面糖蛋白受体的结合是导致血液高凝状态的机制之一，这一反应可以活化血小板，大量释放促凝血血小板因子，诱导高凝状态[24]。

有研究认为，年龄是ICDVT发生的危险因素[25]。随着年龄增加，高血压、恶性肿瘤等静脉血栓栓塞症相关疾病的发病率随之升高，老年人运动量及运动强度下降、肌肉泵功能减退、呼吸系统疾病发生率升高等，也可能影响ICDVT发生。一项针对踝部骨折术后患者的回顾性分析发现，发生DVT的患者年龄显著大于未发生DVT者，进一步分析发现，年龄每增加10岁，罹患DVT的风险增加约44%[26]。此外，还有研究发现，年龄也是新冠肺炎患者发生DVT的独立危险因素之一[27]。本研究中2组患者年龄比较，差异无统计学意义，可能与纳入样本量较小有关，年龄是否为高血压患者发生ICDVT的危险因素有待进一步研究证实。

研究显示，糖尿病是静脉血栓栓塞症发生的独立危险因素[28]。Ageno等[29]的荟萃分析发现，糖尿病患者发生静脉血栓栓塞症的风险可增加约1.42倍。本研究中2组患者合并糖尿病比较，差异无显著统计学意义，提示糖尿病并非高血压患者发生ICDVT的危险因素。这一结果与国外一项纳入19项研究的荟萃分析一致[30]，但该荟萃分析纳入对象为正常人群，糖尿病是否为高血压患者发生ICDVT的危险因素仍有待大样本量研究明确。

综上所述，原发性高血压患者腹围较大、血小板计数以及BMI较高容易发生ICDVT。腹围≥90 cm、血小板计数≥400×109/L是原发性高血压患者发生ICDVT的独立危险因素。但本研究样本量较小，结果有待更大样本量的研究予以验证。