健康孕妇不同妊娠期血清同型半胱氨酸水平分析

刘艳 叶青 欧阳凯 陈宝琳 郑冼华

广东省妇幼保健院检验科，广州 510030

同型半胱氨酸（Hcy）是人体内含硫氨基酸的一个重要的代谢中间产物，血清中Hcy含量与遗传、营养、雌激素及年龄等因素有关。近年来发现，出生缺陷及妊娠相关疾病的发生不仅和叶酸缺乏直接相关［1］，而且还和体内Hcy的异常代谢有关［2］。缺乏叶酸和维生素B12导致血中Hcy向蛋氨酸转化受阻，易造成高同型半胱氨酸血症（HHcy），HHcy与习惯性流产、妊娠期糖尿病、妊娠高血压综合征、胎盘早剥、胎儿发育异常等具有一定相关性［3-6］，对于妇女孕产期健康及婴儿出生缺陷干预具有重要指导意义。然而，关于妊娠期HHcy的诊断界值目前尚无统一标准。本文旨在通过检测1 123例健康孕妇和87例健康育龄妇女的Hcy水平，以了解不同妊娠期Hcy的水平及参考区间，并为妊娠期HHcy的临床诊断提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年3月至2018年3月在本院产前检查并足月分娩的健康孕妇1 123例，其中妊娠早期组（妊娠1～12周末）174例、妊娠中期组（妊娠13～27周末）500例、妊娠晚期组（妊娠28周至分娩前）449例。孕妇均符合以下标准：（1）健康育龄妇女，年龄范围为20～40岁；（2）孕前3个月和孕早期3个月均正常服用叶酸；（3）排除原发性糖尿病、高血压、冠心病、肝炎；（4）排除妊娠合并症如妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎盘早剥、前置胎盘等疾病；（5）规律产检，分娩正常足月新生儿；（6）无吸烟、酗酒嗜好，肝肾功能均无异常。选取同时期的健康育龄妇女87例作为健康对照组。

1.2 仪器与试剂 Hcy试剂盒（循环酶法）由四川迈克生物科技有限公司提供。检测仪器为西门子ADVIA 2400全自动生化仪。

1.3 方法 空腹抽取肘静脉血2 ml，置于一次性真空采血管中，并在2 h内分离血清检测。采用循环酶法，每次检测前进行室内质控分析，运行低值高值两水平质控，质控在控再进行标本检测。

1.4 统计学处理 应用SPSS19.0统计学软件，正态分布的计量资料以（±s）表示，采用One-Way ANOVA对各组试验结果进行方差分析，如果各组Hcy水平差异有统计学意义，则进行多重比较。若各组方差齐选择Bonferroni检验，若各组方差不齐选择Tamale’s T2检验。相关性分析采用直线相关与回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 不同组别血清Hcy水平变化比较 通过方差分析显示，不同孕期组的Hcy水平差异有统计学意义（F=104.782，P＜0.001）。多重比较Bonferroni检验显示，妊娠早期组与妊娠中期组Hcy水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；妊娠晚期组与妊娠早期组、妊娠中期组Hcy水平比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；且妊娠早期、中期、晚期与健康对照组比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表1。

2.2 影响健康孕妇血清Hcy水平的单因素分析 线性相关分析发现，妊娠期妇女的年龄、孕周与其血清Hcy水平在P=0.01水平（双侧）上显著相关（r=0.090、0.046）。分别进行各组Hcy水平线性相关分析发现，妊娠早期组、妊娠中期组血清Hcy与妊娠期妇女的年龄、孕周无相关关系。只有妊娠晚期组血清Hcy与妊娠期妇女的年龄、孕周在P=0.05水平（双侧）上显著相关。

3 讨 论

目前认为，正常Hcy参考值随种族、地域、检测方法的不同而有所差别，正常血浆Hcy水平为5～15µmol/L，血清Hcy水平稍高，正常妊娠妇女血清Hcy水平低于孕前。我国在Hcy水平用于出生缺陷干预及孕期健康评估指标的规范应用这一领域尚处于空白，因此检测孕期Hcy水平确定孕期Hcy平均水平和不同孕期Hcy的参考区间，可以对HHcy进行早期干预、早期治疗，提高孕妇健康水平，降低新生儿出生缺陷率。

有关研究指出，正常妊娠期妇女血清Hcy水平从孕早期开始下降，孕中晚期降至孕前的50%～60%，然后维持在相对较稳定的水平直至分娩［7］。本研究通过检测1 123例孕产期妇女的Hcy水平，并根据其检测Hcy水平时所处孕周不同分为妊娠早期组、妊娠中期组、妊娠晚期组3组，确定各组Hcy的基线水平。从数据上可以发现，健康育龄妇女Hcy水平为（8.52±3.92）µmol/L，早孕期为（6.31±2.84）µmol/L，中孕期为（6.01±2.96）µmol/L，晚孕期Hcy水平为（7.76±3.65）µmol/L，与上述研究有一定相关性。另外，有国内外研究表明，Hcy水平高于正常值的P75以上，孕妇发生妊娠期并发症及胎儿畸形等危险性增加。本研究数据显示，孕早期妇女血清Hcy的P75水平为7.13µmol/L，孕中期妇女血清Hcy的P75水平为6.90µmol/L，孕晚期妇女血清Hcy的P75水平为9.00µmol/L，与骆婵珍等［7］提出的早孕Hcy水平＞7.53µmol/L（P75）、中孕＞7.21µmol/L（P75）、晚孕＞8.32µmol/L（P75）较接近。其差异可能与不同孕期妊娠妇女例数不同，以及检查的各孕期妊娠妇女年龄差异相关；还可能与妊娠妇女所处地域及饮食习惯和是否服用叶酸、维生素B12等因素相关。

本研究发现早中孕期妇女较正常育龄妇女Hcy水平略有下降，而后期又慢慢升高直至分娩。发生以上变化的原因可能是妊娠期妇女摄取多于生理需要量的叶酸，有效地抵抗了叶酸Hcy代谢缺陷，增加了红细胞叶酸水平，从而正常妊娠期女性血清Hcy水平降低。也有研究指出这一变化可能与雌激素水平升高有关，妊娠早期Hcy水平即会出现生理性下降。妊娠中期，机体血容量增加致血液被稀释，同时胎儿对必需氨基酸的需求增加致Hcy过度甲基化，随着孕妇雌激素水平进一步升高Hcy水平反而降低［7］。正常妊娠晚期Hcy水平又逐渐升高，可能是由于孕妇和胎儿代谢产物增多，肾脏负担加重，肾血浆流量及肾小球滤过率迅速提高，导致叶酸及水溶性维生素B丢失增加，从而体内Hcy水平升高。当Hcy水平超过一定浓度时，就会直接或间接损伤血管内皮细胞［8］，而妊娠期女性对Hcy损伤敏感度提高，所以Hcy水平轻度升高即可导致一系列血管内皮细胞受损。血清Hcy水平过高还可对胚胎有直接毒性，可引起血管内皮损伤，促进氧化型低密度脂蛋白形成，促进血小板聚集及血管平滑肌细胞增殖［9］，从而诱使动脉粥样硬化的发生［10］，引发高血压及其他血管性病变，妊娠女性表现为妊娠高血压或其他类型的不良妊娠结局。

表1 健康孕妇与健康对照组的血清同型半胱氨酸水平变化

本文采用循环酶法，此方法操作简便、干扰因素少、重复性好、线性范围较宽，并与高效液相法有较好的相关性，完全符合实验室常规检测的需要［11］。本研究样本量较大，随访难度高，不能逐一排除影响因素，所得结果可能有一定偏差，不能完全反映妊娠妇女的Hcy水平。此外，本研究所选取的妊娠妇女均为在本院进行产前检查并住院足月分娩的，故所研究的妊娠妇女Hcy水平有一定的地域性，只能为本院提供依据，有一定的局限性。如果想要得到一个比较符合我国妇女围孕期Hcy的正常值标准，还需结合更多其他地区的相关研究才能确定。

许多研究指出补充叶酸和水溶性维生素B可以有效降低血清Hcy水平，从而叶酸和水溶性维生素B成为治疗HHcy的潜在药物。Cotlarciuc等［12］研究证实了叶酸能显著降低血清Hcy水平，同时指出叶酸对HHcy的治疗效果与遗传因素存在密切联系，而与饮食习惯和年龄关系不大。研究指出单独服用维生素B6、B12降低Hcy水平的效果不明显，只有与叶酸同时服用才可显著性降低Hcy水平，且治疗效果要比单独进行叶酸治疗效果更明显。因此，妊娠妇女注意监测Hcy水平，联合补充叶酸和水溶性维生素B，纠正叶酸缺乏，降低血清Hcy水平，有利于产妇孕期保健及胎儿生长发育，降低出生缺陷，具有重要的意义。

利益冲突：作者已申明文章无相关利益冲突。