小剂量及短疗程质子泵抑制剂预防低危ESD术后出血的疗效研究

徐晓光 田峰 刘兆霞 武传霞 杨明兰 陈忠光

临沂市中心医院，山东 276400

内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）是治疗早期胃癌及癌前病变的内镜微创技术，目前已被公认为早期胃癌及癌前病变微创治疗的标准方式［1］。随着该技术的推广和普及，ESD术后出血逐渐为大家所重视，有研究表明，该症状统计发生率为3.1%～15.6%［2］，因此，有效预防及控制ESD术后并发症特别是术后出血成为临床关注的热点。质子泵抑制剂作为预防ESD术后出血的首选一线药物已成共识，但最佳用药方案尚有诸多争议。已有研究表明大剂量质子泵抑制剂治疗并不优于标准剂量疗法［3］，但鉴于人工溃疡与消化性溃疡的不同，对于术后出血低危患者是否可用小剂量（20 mg，2次/d）、短疗程（4周）质子泵抑制剂作为ESD术后出血的预防措施尚需进一步研究。本研究通过对危险分层评价为低出血风险的患者进行小剂量、短疗程质子泵抑制剂治疗，并与标准剂量、标准疗程质子泵抑制剂治疗进行比较，观察两者在溃疡愈合质量及迟发性出血率方面的差异，为进一步依据术后危险度分层实施个体化分级治疗提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月至2021年1月在本院经胃镜+活检病理确诊为早期胃癌或癌前病变患者，行ESD治疗，术后根据危险度分层确定为低出血风险的160例患者作为研究对象，采用随机数字表法分为两组，每组80例。试验组男44例、女36例，年龄（59.78±5.76）岁，体质量指数（BMI）（18.89±2.48）kg/m2，肿瘤直径（2.19±0.58）cm，病变位置：胃底2例、胃体21例、胃角10例、胃窦47例。对照组男41例、女39例，年龄（60.21±6.05）岁，BMI（18.76±2.56）kg/m2，肿瘤直径（2.25±0.62）cm，病变位置：胃底3例、胃体18例、胃角8例、胃窦51例。纳入标准：（1）胃低级别上皮内瘤变；（2）高级别上皮内瘤变或黏膜内分化型癌，无溃疡时无论肿瘤大小；（3）高级别上皮内瘤变或黏膜内分化型癌，有溃疡时肿瘤长径≤3 cm；（4）黏膜下SM1层浸润分化型癌，肿瘤长径≤3 cm；（5）黏膜内低分化型腺癌，肿瘤长径≤2 cm；（6）ESD治疗成功，无术中严重并发症发生；（7）ESD术前及术后评估为出血低危患者；（8）ESD术后接受规范艾司奥美拉唑治疗。排除标准：（1）年龄＜18岁或＞80岁；（2）ESD治疗失败，或术中、术后有其他严重并发症者（如穿孔）；（3）ESD术后出血危险度分级为高危；（4）ESD术后接受艾司奥美拉唑治疗不足1周。其中ESD术后出血危险度分级判断标准：（1）ESD术后溃疡面≥4 cm；（2）长期应用抗凝药物；（3）病变位于贲门胃底；（4）操作时间长（＞60 min）。存在以上情况任意1条为高危，无上述情况者为低危。患者及家属知情均签署手术同意书；本研究经本院医学伦理委员会批准。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 两组患者均行ESD术，试验组患者于术后采取小剂量治疗方案：给予艾司奥美拉唑（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20163102）20 mg、2次/d静脉注射，治疗3 d，3 d后改为口服制剂艾司奥美拉唑镁肠溶胶囊（重庆莱美药业有限公司，国药准字H20130095）20 mg，1次/d，继续治疗4周。对照组患者采取标准剂量治疗方案：给予艾司奥美拉唑40 mg、2次/d静脉注射，治疗3 d，3 d后改为口服制剂艾司奥美拉唑镁肠溶胶囊，20 mg，2次/d，继续治疗8周。所有患者ESD术后留院观察1周，两组患者术后均进行常规留置胃管、禁食、补液等治疗。

1.3 观察标准 （1）溃疡愈合质量。分别于行ESD术后4周及8周对两组患者行电子胃镜检查，观察再生黏膜组织学成熟度评估溃疡愈合质量，根据Pan分级将再生黏膜组织学成熟度划分如下。①差：绒毛细胞、新生上皮少，完整性低，存在大量炎性细胞浸润；②良：绒毛、上皮结构完整性较差，炎性浸润为中度，毛细管、腺体较少；③优：上皮结构、绒毛均完整，炎性浸润较少，毛细血管及腺体多。（2）术后迟发型出血率。评估两组患者ESD术后迟发性出血情况；迟发性出血指ESD结束时无活动性出血，而在术后具备以下任意1项者判断为出血。①症状：头晕、呕血、黑便等不适；②血红蛋白下降＞20次g/L；③血压下降＞20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或心率增加＞20次/min；④胃管内抽出新鲜血液；⑤胃镜检查提示ESD术后创面出血。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0统计学软件进行分析，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，行独立样本t检验；计数资料采用例（%）表示，行χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者术后不同时间再生黏膜组织学成熟度比较 术后4周，试验组再生黏膜组织学成熟度评价为优的有29例（36.25%），显著多于对照组17例（21.25%），差异有统计学意义（P＜0.05）；术后8周，试验组再生黏膜组织学成熟度评价为优的有43例（53.75%），与对照组44例（55.00%）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组早期胃癌或癌前病变患者ESD术后不同时间再生黏膜组织学成熟度比较[例（%）]

2.2 两组患者术后不同时间迟发性出血发生率比较术后4周，试验组迟发性出血率为2.50%（2/80），显著低于对照组11.25%（9/80），差异有统计学意义（χ2=4.783，P＜0.05）；术后8周，两组患者迟发性出血率比较，差异无统计学意义（χ2=1.006，P＞0.05）。见表2。

表2 两组早期胃癌或癌前病变患者ESD术后不同时间迟发性出血发生情况比较

3 讨 论

临床上胃癌发病率一直占据恶性肿瘤的前5位，我国作为胃癌高发性国家，发病、死亡人数占全球的50%左右［4］。近年来，临床上一直致力于胃癌的早诊早治，随着ESD的发展，该术式已成为早期胃癌的首选治疗方法，并在临床上得到推广和普及。ESD是一种新型微创术式，相较于传统开放式手术，有着创伤小、切除率高、并发症较少等优势，在胃、食管等上消化道早期肿瘤的诊疗过程中发挥重要作用［5］。但ESD术后易发生延迟性出血等并发症，不仅对疾病的治疗效果产生严重影响，同时症状严重患者可能会因大出血出现生命危险，因此如何有效预防及控制ESD术后并发症尤其是术后出血已成为目前临床上亟需解决的问题。ESD术后延迟性出血是指患者手术后4周内发生的出血，常见于术后24 h内，大多发生于术后1周内，临床症状表现为黑便、呕血及血红蛋白较术前一定程度下降［6］。ESD术后溃疡又称医源性溃疡或人造溃疡，属于机械性、医源性［7］，溃疡底部存在较多小动脉和毛细血管，在胃蛋白酶及胃酸腐蚀下易破裂出血，从而导致迟发性出血的发生，因此，在该时间窗内对患者给予有效抑酸、促进溃疡尽快愈合等措施可有效预防迟发性出血的发生［8］。

有研究表明，质子泵抑制剂在相较于H2受体阻滞剂在预防迟发出血方面效果更佳［9］，质子泵抑制剂通过抑制Na-K-ATP酶的活性，减少胃酸分泌，以达到迅速提升胃内pH值的目的，降低不良因素对创面的刺激，加快溃疡愈合，减少再出血。目前临床上质子泵抑制剂已成为预防ESD术后出血的首选一线药物［10］，但对于质子泵抑制剂的应用疗程及剂量选择方面还存在争议，有研究提示大剂量质子泵抑制剂治疗方案相较于标准剂量疗法并无优势，本研究即探讨小剂量质子泵抑制剂治疗方案对预防低危ESD术后出血的疗效进行分级研究，结果显示，试验组术后4周出血率显著低于对照组，且试验组术后4周溃疡愈合质量优于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。这表明小剂量、短疗程质子泵抑制剂可有效降低低危ESD术后出血率，同时能够快速改善再生黏膜组织学成熟度。

综上所述，小剂量、短疗程质子泵抑制剂可有效预防低危ESD术后出血，加快溃疡恢复，在保证低出血风险的基础上可降低患者经济负担，为ESD术后依据危险度分层制定个体化最佳用药方案提供研究依据。

利益冲突：作者已申明文章无相关利益冲突。