肾移植受者伴危重症多神经肌病的研究进展

杨靖波 白生亮 综述 刘懿禾 审校

随着器官移植技术的普及,移植受者逐年增多,一系列并发症严重影响患者生存质量,其中包括危重症多神经肌病(CINM)。CINM结合了危重症多神经病(critical illness polyneuropathy,CIP)和危重症肌病(critical illness myopathy,CIM)的临床特征,影响肢体和呼吸肌远端轴突的感觉多神经病,其中肢体受累是对称的,下肢末端较显著,肌无力通常远端比近端更明显。由于目标人群及评价时机、所使用的诊断标准等因素不同,CINM的发病率尚不明确[1-2]。CINM神经肌肉损伤需要长时间恢复,甚至不能完全恢复,出院6～12月,仍有患者主诉虚弱、疲劳、认知能力改变[3],严重者可能致残甚至致死。Latronico等[1]对临床和电生理诊断为CINM的成人患者进行荟萃分析,随访3～6月,68%康复,28%遗留残疾,常有肌肉萎缩、跌倒等事件报告。我们曾诊治1例成年女性CINM患者,肾移植术后3个半月因重症肺炎入院,经抢救,肺炎好转,四肢肌肉急性受累,呈迟缓性对称性瘫痪,伴显著的肌萎缩,肌无力累及呼吸肌,造成患者脱机困难,神经电图肌电图检查提示四肢多发性对称性周围神经损害,诊断为CINM(图1)[5-6]。头面部及眼部肌肉受累轻且恢复快,2周后面肌功能恢复,脱机亦成功,但四肢肌肉力量恢复慢。Hermans 等[4]通过电生理测试(EPS)和活检发现高达100%的ICU患者具有CIP或CIM的迹象,原位肝移植患者中CINM发病率约为7%,肾移植受者中急性股神经损伤和移植物抗宿主相关神经病偶见报道,而CINM却未见报道。笔者推断,肾移植受者常合并肌营养不良、尿毒症脑病、神经肌肉病变等,掩盖CINM的症状表现,导致临床医师不能早期发现CINM,延误甚至遗漏对其做出正确的诊断及合理的预防和治疗。为此本文就肾移植受者CINM危险因素、可能的发生机制及预防和治疗作一综述。

图1 重症监护病房获得性肌无力(ICU-AW)诊断流程图[5-6]MRC:医学研究理事会评分;NCS:神经传导检查(神经电图);EMG:肌电图;CSNAP:感觉神经动作电位;CMAP:最大复合肌肉动作电位;EEG:脑电图;CSF:脑脊液;CIP:危重症多神经病;CINM:危重症多神经肌病;CIM:危重症肌病；MRI：磁共振检查

危险因素

CINM的危险因素包括[7-8]:(1)疾病因素:持续两个及两个以上器官功能障碍伴或不伴全身炎症反应综合征(SIRS);ICU留住时间;高血糖;肾衰竭和肾脏替代疗法;高渗;低蛋白血症;神经系统功能衰竭;脓毒症;(2)药物因素:血管加压素和儿茶酚胺使用时间;神经肌肉阻滞剂;糖皮质激素;(3)其他因素:女性;胃肠外营养;制动;机械通气;高龄等。

上述CINM危险因素,多数伴随肾移植受者整个生命周期,需注意预防CINM。

发生机制

目前CINM发病机制尚不明确,相关基础研究结果也不完全一致。CIP与多器官功能障碍相似,涉及微循环、细胞和代谢病理生理学机制,而CIM涉及肌萎缩,中枢神经系统可能共同调节CIP和CIM的发展。移植受者CINM发生机制目前未见报道,根据肾移植受者机体状态结合CINM相关文献,分析肾移植受者发生CINM的可能机制如下。

肌肉蛋白合成及分解失衡肌肉蛋白合成及分解的不平衡引起的肌肉总量净丢失是导致肌萎缩的主要机制[9]。慢性肾衰竭患者,因疾病加之限制饮食,长期规律透析,卧床制动等,营养不良时有发生[10]。蛋白质一能量消耗(PEW)普遍存在于慢性肾脏病(CKD)患者中,18%～75%CKD患者存在营养不良,严重影响患者的生存质量,PEW是不良预后和高死亡率的独立危险因素之一,年死亡率达30%[11]。研究表明,低蛋白饮食能够降低肾小球的负担,但不能阻止某种程度上蛋白质的分解,不能保证氮平衡[12]。蛋白摄入量的限制及中小分子经血液净化的丢失,造成肌肉总量丢失严重。慢性肾衰竭,规律透析患者及肾移植术后长期应用免疫抑制剂患者,免疫力低下,易合并感染,感染一旦发生,分解代谢增加,进一步减少肌肉含量,增加肌肉萎缩。

蛋白质溶解蛋白质溶解是通过多个细胞信号网络实现的。制动、炎症、细胞能量应激和摄入不足,均参与转录因子FoxO家族刺激泛素-蛋白酶体系统(UPS)介导泛素连接蛋白1和肌肉特异性环指蛋白1(MuRF1)及几种自噬基因的表达[13]。在肌肉萎缩的动物模型中激活的主要蛋白溶解途径是UPS。自噬，一种能够大量降解细胞质基质的细胞过程,主要消除细胞蛋白聚体以及完整的细胞器,在肌肉萎缩的诱导中发挥关键作用。自噬程度的滴定似乎对维持健康的肌肉质量至关重要：自噬增加,蛋白质溶解,肌肉萎缩;自噬太少,有毒产物积累,肌肉退化,自噬完全缺失,肌纤维蛋白聚集物融合、线粒体状态异常,氧化应激增强,肌纤维变性。在人类,却得出不一致的结果,一些研究中,急性CIM和脓毒症患者萎缩骨骼肌MuRF1和(或)atrogin-1表达上调[14],提示蛋白水解增加,另一些研究中结果相反。有报道提出,自噬诱导ICU患者隔膜蛋白水解,也有报道显示,危重患者的外周肌肉中成熟自噬小泡减少和已知被自噬降解的蛋白质p62积累[15]。

蛋白质合成炎症和老龄可抑制肌纤维肥厚生长,影响肌肉再生生长(卫星细胞增殖)。在CIM中,刺激肌肉生长的细胞信号网络是否被关闭存在争议。磷脂酰肌醇-3-激酶/AKT途径是迄今为止已知的最有影响力的网络,可以诱导肌肉蛋白的合成和肌肉生长[16]。炎性细胞因子[17]通过降低真核起始因子4E/真核起始因子4G(eIF4E/eIF4G)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的磷酸化,从而减少激活的主动翻译起始因子复合物而进一步降低蛋白质的翻译。全身炎性因子的应答导致肌肉中的促炎因子的局部增加,促炎因子白细胞介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)均与胰岛素抵抗相关,胰岛素信号受损,蛋白质合成减少。

制动可导致肌肉萎缩甚至炎症反应几小时卧床或深度镇静,人体即开始发生肌肉萎缩,机械通气结合镇静可导致膈肌瘫。活动减少及骨骼肌制动等使骨骼肌利用率降低,肌肉激活频率降低、时间缩短,肌肉的机械去负荷会触发一连串的反应,如减缓蛋白质合成,加速蛋白质水解,增加细胞凋亡,使慢速和快速抽动的肌纤维的比例、收缩力、密度和供氧能力发生改变最终导致肌萎缩和肌无力[18]。机械通气支持下,呼吸肌失去机械活动,肌钙蛋白、天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶3和UPS的上调和干扰,导致蛋白水解增加。

周围神经损害与CIP相关的功能性肌电图变化的一种解释是神经内膜电位的丧失。轴突慢钾通道在动作电位期间被激活,并负责产生恢复周期后期超氧化阶段。电生理学测试显示肾功能不全、血钾水平升高和膜去极化之间显著相关,表明在肾功能受损的患者中,高钾血症有助于CIP的发展,合并肾脏疾病使CIP加重,并导致预后不良。高镁血症、低钾血症、高钙血症、低磷血症等可导致神经肌肉电信号传导异常,引起暂时性肌无力。电压依赖性钠通道参与神经元兴奋性的调节,钠通道的失活似乎是大鼠在危重疾病期间获得的可逆性神经病变的基础[19]。葡萄糖的被动吸收会导致神经元中活性氧的产生增加和清除缺乏,葡萄糖诱导的磷酸盐消耗可引起轴突退化,研究表明,CIP程度与血糖水平及ICU住院时间相关,提示既往糖尿病患者更易患CIP[20]。

神经肌肉阻滞神经肌肉阻滞可延长呼吸肌及外周肌肉功能受损,并可瞬时增加肌无力症状的发生率和严重程度[21]。氧化应激、线粒体功能障碍、激发-收缩耦联受损和肌肉膜的不可兴奋性都可能导致急性CIM中肌肉的收缩能力受损。正常线粒体功能的丧失会导致细胞能量状态降低,诱导自由基产生增加,从而加速肌肉的疲劳和无力。正常的兴奋-收缩耦联依赖于Ca2+的亚细胞定位和胞质化的严格调控,横纹肌内质网(SR)利阿诺定受体钙释放通道(RyR1)和Ca2+-ATP酶通道(SERCAs)维持Ca2+水平。压力诱导的慢性交感神经活动升高(SNA)通过促进RyR1通道的“泄漏”和损害SERCAs,使兴奋-收缩脱耦联[22]。慢性炎症增加自由基的合成,活性氧和一氧化氮(NO)均可通过改变收缩蛋白机制和干扰肌丝的相互作用来抑制肌-纤维体蛋白的收缩作用。阿片类药物通过对平滑肌的胆碱能效应增加肺血管阻力,减少胸壁顺应性,降低膈神经兴奋性和膈肌的运动[23],使得分钟通气量降低。

周围神经微循环损害CIP是一种远端轴突感觉运动多神经病,电生理学研究表明,除了不正常或轻微降低的神经传导速度外,复合神经动作电位和感觉神经动作电位的幅度也有所降低。疾病早期活检发现,大多数感觉神经虽然感觉神经动作电位(SNAPs)[24]减少,但表面看似正常。即使在死于CIP的患者中,尸检时对前盘、颈根和腰骶根的检查也没有显示出CIP的组织学病理特征。既然疾病早期未发现超微结构损伤,那么血-神经屏障(BNB)损伤便成为可能的致病原因。微血管改变导致营养神经的毛细血管灌注不足,并通过局部缺氧导致酸性代谢物的积累最终引起轴向去极化是最可能的解释。对此有两种假设,假设一认为在脓毒血症或SIRS中,如内毒素、低氧血症或其他促炎剂(TNF-α、血清素和组胺)释放导致微血管损伤。CINM患者内皮细胞选择素的表达增加,可作为神经外和神经内膜血管的内皮细胞被激活的证据。另一假设认为,低分子量的神经毒性因子可能在功能上破坏BNB,这一假设存在争议,并不是所有CIP患者中都检测到可识别的循环介质或神经毒素。新的体外模型发现,磁共振成像[25]可以评估体内BNB的破坏,为未来研究提供了思路。

预防和治疗

预防CINM尚无有效的针对性治疗,重在预防。(1)改善营养,包括肾移植术前及术后营养治疗,强调增加肌肉量,尤其是经历长期规律透析的患者。(2)尽量缩短肾移植术后ICU留住时间,积极控制原发病。(3)根据病情变化,及时调整呼吸机模式及参数,降低机械通气支持力度。(4)减少镇痛镇静剂用量及应用时间。(5)强化胰岛素治疗,严格控制血糖。(6)维持循环稳定,保证脏器组织供血供氧。(7)维持电解质稳定。(8)尽早启动功能锻炼,避免或减少制动等。

治疗早期发现、早期治疗可明显改善CINM预后。研究显示危重病期间周围神经和肌肉的电生理改变是可逆性功能性改变,可在数小时内迅速恢复正常动作电位,几乎无组织学改变,仅有少量肌纤维坏死。经过正规康复,健康的肌肉生物学和细胞信号就会回复到正常或接近正常的基线,肌肉功能完全恢复,如果康复延迟或不完全,肌肉功能将受损[26]。研究者们探讨安全的以结果为导向的物理干预,确定ICU-AW患者的最佳干预指南(表1)[27-29]。

表1 CINM物理治疗干预技术

综上所述,CINM的预防仍为重中之重。因需要长期应用激素及免疫抑制剂,肾移植受者易合并糖脂代谢异常、感染等合并症,严重时危及生命,需注意监测免疫状态,将激素用量减至最小有效剂量,尤其应注意根据病情及时调整免疫抑制方案。建议定期监测血糖血脂,发生危重症时根据患者具体病情定血糖控制范围。由于去神经化导致的持续肌膜去极化会阻碍恢复,有必要通过神经肌肉电生理学方法评估ICU-AW患者的预后及指导康复治疗[30],建议间断和限制性使用镇静剂,并在停止镇静剂时进行神经肌肉检查[31]。