杂合肾脏替代治疗对脓毒症合并急性肾损伤 患者生命体征及感染指标的影响

郝 鹏，李 旭，李晓峰，梁彦平，何 清

脓毒症与急性心肌梗死长期困扰着人类健康，也分别是人类感染性与非感染性死亡中排名最靠前的两大疾病。脓毒症的治疗近年来虽取得了长足的进展，但其病死率、发病率始终居高不下，全世界每年有数百万脓毒血症新增患者，最终将近百分之二十的患者因它而失去生命，且这一数值可能被低估，因为在一些不发达的国家或地区并未建立起全国范围的流行病学研究调查，我国有研究显示严重脓毒症患者病死率则更高[1]。如何才能降低脓毒症患者的病死率已经成为重症医学不得不面对的问题。

脓毒症患者常常会伴有多器官功能衰竭，肾脏又是最易受累的器官之一，常常在起病初期就会出现少尿、血肌酐升高、排酸能力下降等问题，进而引发其他器官多米诺骨牌式的崩塌。常常需要尽早开展肾脏替代治疗以缓解或逆转这一趋势。目前用于脓毒症治疗的血液净化模式种类众多，随着血液净化治疗的介入，一些营养成分、微量元素、血管活性药物、抗生素药物等的清除也相应增加，白蛋白也会有一定程度的丢失，同时增加了患者的出血风险。传统的连续性肾脏代替治疗时间通常超过24 h、甚至达到96 h以上[2]，持续肾脏替代治疗平衡酸碱稳定血流动力学的同时也不可避免的丢失了相当多的营养成分[3]。血液灌流（Hemoperfusion，HP）是近年来一种较新的血液净化模式，因选取的灌流器材质不同可发挥对不同物质的吸附作用（如各种抗体、炎症介质、毒物等）。血液灌流可以减少脓毒症患者体内炎症介质水平并降低其病死率[1]。

HRRT是一种全新的血液净化模式，可以缩短单次连续肾脏替代疗法（Continuous Renal Replacement Therapy，CRRT）的治疗时间，改为间断多次CRRT联合HP的治疗模式。这种组合治疗模式，既保留了CRRT的肾脏替代作用，又发挥了CRRT及HP协同清除炎症因子的作用；由于每天治疗时间较短、非连续性，减少了治疗药物及营养物质的丢失，降低了出血风险，节省了大量人力物力，也便于患者接受其他诊断和治疗。为了确定更优的脓毒症肾脏替代治疗模式，国内外学者正积极进行各种研究，本文正是广泛阅读文献后的一种探索，现将脓毒症患者使用杂合肾脏替代治疗报到如下。

1 资料和方法

1.1资料选取2015-10至2017-09在新疆石河子大学医学院第三附属医院呼吸科、肾内科、综合重症加强护理病房（Intensive Care Unit，ICU）、急诊科及急诊重症监护室（Emergency Intensive Care Unit，EICU）收住的脓毒症患者108例，其中男性55例，女性53例，平均年龄（63.11±13.16）岁。

1.2资料筛选标准纳入标准：年龄≥18岁；符合脓毒症诊断标准[4]；APACHEⅡ评分≥15分；AKI≥2期；无血液净化治疗的绝对禁忌症；同时至少取得患者或患者家属一方的知情同意。排除标准：危急生命的高钾血症；严重的代谢性酸中毒；影响氧合的肺水肿者；长期透析者；长期服用免疫抑制剂者；孕妇；肾脏移植术后患者；出血风险高者。

本研究取得了新疆石河子大学医学院第三附属医院医学伦理委员会批准，研究符合医学伦理学标准。

1.3方法

1.3.1对照组对照组按脓毒性治疗指南[5]给予除肾脏替代治疗以外的常规治疗，包括容量复苏、抗感染、纠正酸中毒、补充血液制品、以目标血压为导向的使用血管活性药物、适度的镇静镇痛、营养支持、预防深静脉血栓及应激性溃疡、呼吸机辅助通气等。根据实际情况对患者选择相应的治疗。当对照组患者在出现血清钾离子大于6.5 mmol/L并出现心电图改变、PH小于7.15、利尿剂无法纠正的肺水肿、BUN大于40 mmol/L四种情况中的一种时予行血液净化治疗。

1.3.2观察组在对照组治疗的基础上加用杂合肾脏替代治疗模式即连续性血液透析滤过（Continuous Venovenous Hemodiafiltration，CVVHDF）联合HP的模式。方法：建立颈内静脉或股静脉置管，根据患者的血常规及凝血常规调整肝素抗凝方案，血流量200±50 ml/min、前稀释法液体流量给与25 mL/（kg·h）。透析液及置换液处方为0.9%NaCl 2000 ml、灭菌水500 ml、5% NaHCO3注射液125 ml、10%葡萄糖酸钙注射液24 ml、50%葡萄糖注射液10 ml、10%氯化钾注射液8 ml、25%硫酸镁注射液2 ml。总体治疗时间为8 h，不同患者超滤量根据病情给予个体化方案调整。治疗首先采用CVVHDF联合HP的模式治疗2 h后去除灌流器，然后予CVVHDF治疗6 h后结束治疗。每日治疗1次，当患者非利尿药物作用下24 h自然尿量达1 000 ml时予停止血液净化治疗。

1.4观察指标（1）患者入院治疗前及治疗后24 h、48 h心率、体温、平均动脉压；（2）患者治疗前及治疗后24 h、48 h的白细胞、血乳酸及血浆降钙素原水平。

1.5统计学处理应用SPSS 19.0中文版软件进行数据分析；符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表述，方差齐的两组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的以中位数（四分位数间距）即M（QR）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验； 两组治疗24 h及48 h前后的生命体征、PCT、WBC、Lac水平采用重复测量的方差分析；计数资料用频数与百分数（%）描述，两组间比较采用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1一般资料本研究共收集脓毒症合并AKI患者116例，根据纳入与排除标准排除服用免疫抑制患者3例，未完成血液净化治疗的患者5例，符合纳入标准的脓毒症合并AKI患者共108例，其中男性55例，女性53例，平均年龄（63.11±13.16）岁。患者入组前基础肾功能、危重症评分、感染源发病灶及基础病等基本信息见表1。

表1 研究人群基本信息比较

2.2治疗后结果比较两组患者治疗前，治疗24 h后、48 h后心率、平均动脉压、体温、降钙素原（Procalcitonin，PCT）、白细胞（White Blood Cell，WBC）、血乳酸（Blood Lactic Acid，LAC）经Mauchly球形度检验结果显示，P值均小于0.05，不符合球形度。因此采用Greenhouse-Geisser检验对组间及分组与时点的交互效应进行检验。结果显示：治疗48 h后观察组平均动脉压、PCT、Lac明显好于未使用杂合肾脏替代治疗的对照组，时间与分组间存在交互效应，且组间差异具有显著性（P＜0.05），见表2。

表2 观察组、对照组治疗前，治疗24 h后及48 h后心率、平均动脉压、体温、PCT、WBC及lac水平。（±s）或M(QR)

表2 观察组、对照组治疗前，治疗24 h后及48 h后心率、平均动脉压、体温、PCT、WBC及lac水平。（±s）或M(QR)

项目 对照组（n=54） 观察组（n=54）治疗前 治疗后24 h 治疗后48 h 治疗前 治疗后24 h 治疗后48 h心率（次/分） 98.85±19.00 88.81±13.69 82.41±11.43 97.65±20.07 86.09±14.56 75.50±10.14平均动脉压（mmHg） 66.24±14.19 68.56±12.2 69.87±7.99 67.11±13.38 72.63±9.26 78.54±7.34体温（℃） 38.46±0.63 38.21±0.66 37.74±0.63 38.48±0.63 38.085±0.70 37.45±0.68 PCT（ng/ml） 17.1（9.9,28.9）14.6（8.5,30.6） 9.7（8.0,24.6） 15.2（12.0,25.3） 11.9（9.0,16.2） 7.2（5.2,11.9）WBC（10^9/L） 16.34±2.56 15.08±2.25 14.16±2.11 16.93±4.94 14.55±4.60 13.16±3.57 Lac（mmol/L） 6.99±2.93 4.68±3.13 4.25±3.33 6.79±3.82 3.72±2.47 2.76±2.40

3 讨 论

随着医疗技术的不断发展，人均寿命的不断增长，人口老龄化的趋势也逐渐显现。放眼世界，无论是经济偏落后的非洲国家，还是正在迎头赶上的亚洲国家，甚至相对发达的西方国家，人们都长期遭受着感染的折磨，尤其是重症感染引起的脓毒症俨然成为亿万患者最终走向康复的拦路虎。全球每年有数百万人患上脓毒症，将近1/5的脓毒症病人最终因其失去了生命[6]。世界上危重症领域最权威的两大机构美国重症医学会与欧洲重症监护医学会也多次发表关于Surviving Sepsis Campaign的联合声明，几度更新诊治规范，但成效甚微，时至今日全世界每天都有数以万计的患者因脓毒症而去世。如何降低脓毒症患者的发病率与病死率已经成为危重症领域最迫切需要解决的问题。

上世纪初人们发现了青霉素后让医生们都曾束手无策的感染突然变得有药可医，但好景不长，随着大剂量抗生素的滥用，菌株耐药问题日渐明显。当前全球每年死于超级细菌的人数高达70多万，面对危重感染抗生素主宰一切的时代一去不复返。但体外机械辅助生命支持的迅速崛起，越来越多的危重症病人依靠体外生命支持治疗从获新生。当下血液净化也被越来越多的专家学者寄予厚望，近年来杂合肾脏替代治疗也在众多血液净化模式中崭露头角。

持续肾脏替代治疗具有强大的平衡酸碱、稳定容量、清除机体有害物质的能力[7]。本研究选用了持续肾脏替代治众多模式中的一种，杂合肾脏替代治疗模式及持续，即连续性血液透析滤过联合血液灌流，既保留了连续性血液透析滤过的肾脏替代作用，又能最大程度发挥两者协同清除炎症因子的作用[8]。本研究中观察组患者的平均动脉压明显好于对照组可能主要有两大原因，一是脓毒症患者常常会伴发有代谢性酸中毒，外周血管扩张明显，有效回心血量锐减，并且酸血症的情况下机体对儿茶酚胺极不敏感都是造成脓毒症患者平均动脉压偏低的主要原因。二是脓毒症患者机体会发生全身炎症反应，大量炎症因子的释放加大了血管的渗透性，大量血管内的液体渗漏到组织间隙当中，这也常常是脓毒症患者即使补充大量的白蛋白后仍会出现胸腹腔积液与组织水肿的情况[9]。本研究观察组脓毒症患者平均动脉压明显优于对照组正是肾脏替代治疗平衡了酸碱，减轻了外周血管的过度扩张，加上血液灌对炎症因子等大分子物质的清除，关闭了血管内容量通向第三间隙移动的大门，最大程度的保证了机体的有效循环血量。血液净化对部分致热源也有一定的清除能力,对体温的恢复有正向作用[10]，但本研究并未观察到杂合肾脏替代治疗对脓毒症合并急性肾损伤患者心率与体温的正向作用，可能与本研究肾脏替代治疗的持续传统CRRT持续时间短有关，但肾脏替代治疗的持续时间目前学术界还无定论[11]，也是目前肾脏替代治疗主要研究的方向之一。

血乳酸是脓毒症患者非常重要的一个指标，尤其是脓毒症3.0后血乳酸水平是诊断脓毒性休克必不可少的的指标。组织灌注是否充分也有赖于它[12]，当机体出现组织灌注不足，心肺等氧输器官无法将氧料送至其他器官与组织时，葡萄糖在无氧条件下发生糖酵解就会产生乳酸，这也是脓毒症患者乳酸生成增多的主要原因。而乳酸的代谢主要集中在肝脏、肾脏和骨骼肌，当病人正处于脓毒症进展期时这些器官又常常处于缺血缺氧状态，对乳酸的清除能力自然也不足，进一步加重了乳酸的堆积。而肾脏替代治疗不单单起到了部分乳酸代谢的功能[13]，更主要的是其稳定酸碱，平衡容量，稳定血流动力学的功效。纠正了酸血症使血管恢复了原有的张力，机体也对儿茶酚胺再次敏感。清除了炎症因子等大分子物质改善了血管通透性，使液体不过度流向组织间隙。合适的容量水平与合理的血管通透性可最大程度限制肺水肿的发生及进展，最终使心、肺两大氧输送器效能发挥到最大。当氧料可以送至各个器官及组织时机体也不在需要葡萄糖发生糖酵解来供能，乳酸产生的源头得到扼制，这一点与我们的研究结果也不谋而合。血浆降钙素是我们临床工作中评价感染的一个重要指标，其水平的高低常常与感染细菌的类型相关外，也常常与感染的严重程度相关[14]。众所周知细菌内毒素在PCT的产生过程中担任了重要角色，而内毒素又是革兰氏阴性杆菌细胞表皮，所在阴性杆菌感染时PCT升高的异常明显。从我们的研究也可以发现观察组的PCT远优于对照组，PCT的下降除了与血液对内毒素的清除作用外，更主要仍莫过于血流动力学的改善。众所周知肠道内寄生大量的微生物构成了肠道微生态，有助于机体对食物的分解代谢，其中也有相当一部分有潜在可能致病的阴性杆菌。正常情况这些细菌都局限在肠道内，但当患者出现脓毒性休克时机体优先保证心脑器官的灌注，肠道常常被暂时抛弃，此时肠道粘膜的屏障功能减退造成肠道内细菌的移位入血。我们的杂合肾脏替代治疗模式平衡了酸碱，清除有害物质后为血流动力学恢复扫除了障碍[15]，也从源头控制了PCT产生的来路[16]。白细胞在感染治疗过程中没有PCT敏感且相对滞后，本研究只留取治疗前后48 h的结果可能是本研究白细胞水平结果阴性的主要原因。

综上所述，短时间的杂合肾脏替代治疗模式运用到脓毒症合并急性肾损伤的患者中可以发现，杂合肾脏替代治疗整合了持续性肾脏替代治疗与血液灌流两者的优势，可以稳定脓毒症合并急性肾损伤患者的血流动力学，提高平均动脉压。改善脓毒症合并急性肾损伤患者的组织乏氧，降低血乳酸水平，同时也有助于血浆降钙素原的下降。但由于本研究样本例数尚少，还有许多问题尚未解释清楚，日后仍需更多深入的研究，从而为脓毒症合并AKI患者选用何种的血液净化模式提供依据。