急诊滞留时间与需要入住ICU的脓毒症患者的预后分析： 一项基于大型数据库的回顾性队列研究

黄敏强，匡 蕾，韩 伟

脓毒症是一种因感染引起宿主反应失调从而导致多个器官功能障碍的综合症[1]，据统计，每年世界范围内有1 940万人因脓毒症住院，并导致530万人死亡[2]。2016年《拯救脓毒症运动（Surviving Sepsis Campaign, SSC）指南》推荐在1 h内对疑似脓毒症或感染性休克患者使用抗生素[3]，该建议也被纳入2018年修订的1 h SSC一揽子治疗建议中[4]。

许多脓毒症患者首先到急诊科（Emergency Department, ED）接受初步的诊断和治疗，在美国，每年大约有85万例脓毒症首诊于急诊科[5]，部分危重病人需要直接转入重症监护病房（Intensive Care Unit，ICU）行进一步治疗[6]。然而，在许多国家，患者能否从ED快速转入ICU是一个值得关注的问题[7]，由于床位紧张、ED资源占用等原因[8]，导致急危重症患者在ED滞留时间延长，而这可能与患者的预后不良有关，包括住院死亡率增高、治疗延误和ICU住院时间延长等[9-10]。而脓毒症患者延迟从ED入ICU，可能导致液体复苏或抗生素使用等治疗措施延迟；而一些回顾性研究也发现，抗生素给药的延迟被证明与脓毒症患者死亡率增加和器官功能障碍的严重程度有关[11-12]。然而，到目前为止，并没有研究探讨从ED入ICU的滞留时间与脓毒症患者预后之间的关系。

因此，我们进行了一项基于大型数据库的回顾性队列研究，分析从ED滞留时间与需直接从ED转入ICU的脓毒症患者临床结局之间的关系。

1 对象和方法

1.1数据来源此项研究的数据来源于重症监护医学信息数据库（Medical Information Mart for Intensive Care III, MIMIC III），该数据库是美国的一个大型、免费获取的数据库，由麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology, MIT）、飞利普医疗和贝斯以色列女执事医疗中心（Beth Israel Deaconess Medical Center, BIDMC）联合开发，涵盖了2001-06至2012-10间在BIDMC住院的38 645名成年患者和7 875名新生儿共58 000余次住院资料。此次研究使用数据库的版本为v1.4，于2018-06发布[13]。该数据库的建立及发布得到了MIT和BIDMC机构审查委员会（Institution Review Board, IRB）的批准，并遵守美国《健康保险携带和责任法案》相关条款并进行了身份去识别化，以保护患者隐私。

任何遵守数据使用协议并完成“保护人类研究受试者”培训的研究人员都可以使用该数据库。本研究已获取下载使用数据库的资格（认证号：26210091）。MIT和BIDMC的IRB均豁免了研究签署知情同意的要求，故本研究无需本院伦理委员会的批准和患者签署知情同意书。部分查询数据库的代码可以从网上公开的MIMIC代码库里下载[14]。

1.2研究人群研究纳入所有首诊于ED并直接从ED转入ICU的成人（≥18岁）脓毒症患者。脓毒症使用Angus于2001年提出的方法来定义，即细菌或真菌感染并且伴有急性器官功能障碍[15]，采用相应的国际疾病分类第九版临床修订版（International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modification, ICD-9-CM）编码来确定。器官功能障碍包括心血管系统、呼吸系统、神经系统、血液、肝脏及肾脏等六大系统功能障碍。研究排除那些等待时间超过24 h以及缺乏重要分析数据的患者。

研究的自变量为患者在急诊科的实际停留时间长度（Emergency Department Length of Stay, ED-LOS），定义为患者从ED挂号到实际转入ICU时的时间，在数据库查询的语句为：intime-edregtime（intime为实际入住ICU的时间，edregtime为ED的挂号时间）。根据一些国家提出的4 h内急诊科98%患者得到分流的时间目标[16-18]，研究将ED-LOS是否大于4 h，分为≤4 h组与＞4 h组。

1.3研究变量及数据提取从MIMIC III数据库中提取的基线变量包括患者的人口统计学特征（年龄、性别、体重指数）、 疾病严重程度评分及基础病。其中疾病严重程度评分包括入ICU第一个24 h的序贯器官衰竭（Sequential Organ Failure Assessment, SOFA）评分和简化急性生理学评分（Simplified Acute Physiology Score II, SAPSII）[19]。之前有研究认为在夜间入住ICU的患者死亡率更高，所以也收集了患者转入ICU的时间，且定义08:00至18:00为白班，18:00至次日08:00为夜班[20]；基础病包括患者是否合并高血压、慢性心衰、慢性阻塞性肺部、糖尿病、慢性肝病、慢性肾衰竭、肿瘤等。

使用结构化查询语言（Structured Query Language，SQL）进行查询数据库和数据提取，使用的软件为开源的PostgreSQL（v10.0）软件及其前端软件Navicat（v15）。

1.4 结局指标主要结局终点事件为住院期间死亡率和总住院时间，同时收集两组间的临床结局事件，包括：出现相关合并症的比例、需要进行机械通气的比例、需要使用血管活性药物的比例、需要进行肾替代治疗的比例等。收集与脓毒症有关的合并症包括：Elixhauser合并症评分[21]、休克、48 h出现急性肾损伤（AKI）、急性肝损伤、凝血异常及血小板减少等，其中休克定义为低血压（MAP＜65持续≥30 min或需要用升压药物）+乳酸≥2mmol/L。

1.5异常及缺失值的处理在MIMIC III数据库中常有数据异常值及数据缺失。研究将异常值定义为大于1.5倍的四分位距（interquartile range, IQR）。如果存在异常值，则将这些异常值更改为相邻IQR值的1.5倍。对于缺失值，检查变量的数据缺失机制是否为随机缺失（Missing At Random，MAR），若为MRA则采用多重填补方法处理，将未缺失变量的平均值插补成缺失变量的数值。

1.6倾向性评分匹配本研究建立倾向性评分匹配（Propensity Score Matching, PSM）模型以平衡基线特征及减少偏差和混杂变量的影响，以便对两组患者进行更合理的比较。用标准化平均数差（STD Mean Difference, SMD）描述各组间的相似性。严重不平衡被定义为SMD≥0.1。本研究采用最邻近匹配，卡尺宽度为0.02进行1: 1配对。

1.7统计方法用Kolmogorov-Smirnov检验所有连续变量的正态性，研究的连续变量均不符合正态分布，故以中位数四分位间距（Median-Interquartile Range, M-IQR），即中位数（P25，P75）的形式呈现，使用Mann-Whitney U检验进行比较。分类变量以频率或比例表示，采用卡方检验或Fisher精确检验。进一步行多因素logistic回归分析探讨ED-LOS及其它不同变量对院内死亡率、机械通气及肾脏替代治疗等临床结局的影响，并计算logistic回归模型的一致性指数（Concordance index, C-index），以评估模式的预测准确性；根据ED-LOS是否大于4 h绘制Kaplan-Meier生存曲线，以显示两组患者28天的生存率，并用log-rank检验进行比较。

以上的统计分析均采用R语言（版本3.6.2）进行，使用“Matchit”、“ROCR包”等软件包完成倾向评分匹配及C-index计算。双侧P值＜0.05被认为具有统计学意义。

2 结 果

2.1研究人群及基线特征筛查数据库的53 330名≥18岁的成人患者，提取出17 267例符合Angus标准的脓毒症患者，15 054例为第一次入ICU的患者；4 960例由急诊直接转入ICU，进一步排除8例等待时间超过24 h及34例有重要分析数据缺失的患者，最后得到4 918例患者作为研究人群，根据ED-LOS是否大于4 h，2 984例患者（60.68%）被归类为≤4 h组，1 934例患者（39.32%）被归类为＞4 h组，见图1。

图1 研究人群纳入及队列建立流程

两组的人口学特征、疾病严重程度及基础疾病，见表1，未进行PSM前，≤4 h组与＞4 h组在年龄、体重指数、入ICU24 h内的SOFA评分、SAPS II评分方面无明显差异，而≤4 h组男性的比例更高，＞4 h组有更多的患者夜班收入ICU。基础病方面，两组患者罹患心力衰竭、高血压、慢性阻塞性肺病、糖尿病、慢性肝病、慢性肾病等的比例无显著差异，而＞4 h组有更高比例患者罹患恶性肿瘤。总的来说，13个基线变量中仅有1个SMD大于0.1，这表明这些变量在两组之间大致平衡。进行1: 1 PSM后，≤4 h组和＞4 h组分别有1 895名患者进行匹配。13个基线变量的SMD均小于0.1，两组患者的人口学特别、疾病严重程度、基础疾病等基线特征均得到平衡。

表1 纳入研究人群的基线情况

2.2临床结局指标PSM前和PSM后，两组的主要结局终点事件即院内死亡率（19.9% vs. 19.8%，P=0.935）及总住院时间（9.2天vs 8.8天，P=0.128）方面无统计学显著差异。类似的，两组在Elixhauser合并症评分、相关合并症如休克、急性肾损伤、急性肝损伤、凝血障碍、血小板减少以及需要使用血管活性药物的比例等方面也无统计学显著差异。然而与≤4 h组相比，＞4 h组有更高比例的患者需要进行机械通气（29.4% vs. 39.9%，P＜0.001）以及需要进行肾脏替代治疗（8.6% vs.9.8%，P=0.022），见表2。

表2 两组患者的临床结局指标

2.3不同变量的二元logistic回归分析多因素logistic回归分析提示：ED-LOS并未增加或降低院内死亡率（OR=1.016，95% CI：0.988-1.045，P=0.258），而SOFA评分、SAPSII评 分、慢性肝病、恶性肿瘤则增加院内死亡的风险，见表3；对于机械通气及肾脏替代治疗，ED-LOS均降低了患者需要进行机械通气及肾脏替代治疗的风险（机械通气：OR=0.912, 95% CI: 0.888-0.936, P=0.000；肾脏替代治疗：OR=0.963, 95% CI: 0.954-0.972, P=0.021），见表4。进一步计算logistic回归模型的C-index可得到：院内死亡率logistic回归模型的C-index=0.763，机械通气的C-index= 0.657；肾脏替代治疗的C-index=0.611，提示研究所构建的logistic回归模型的预测准确性尚可。

表3 多因素logistic回顾分析探讨不同变量对院内死亡率的影响

表4 多因素logistic回顾分析探讨不同变量对机械通气及肾脏替代治疗等临床结局的影响

2.4两组患者28天生存率分析根据ED-LOS是否大于4 h绘制Kaplan-Meier生存曲线，并对两组进行了log-rank检验，提示P=0.645，生存风险比=1.031（95% CI: 0.904-1.177），提示两组患者的28天生存率无显著差异，见图2。

图2 ED-LOS≤4 h组与＞4 h组患者的28天Kaplan-Meier生存曲线

3 讨 论

脓毒症是急危重症医学面临的重要临床问题。尽管近年来研究者对脓毒症的认识逐渐深入，但其病情进展迅速，有效治疗方法不多，是ICU患者的主要死因。及早识别及处理脓毒症，有助于提高患者的救治成功率[22]。据美国的一项调查研究，接近25%的脓毒症患者首诊于急诊科，其中很大一部分患者需要从急诊科直接进入ICU行下一步诊治[23]。然而，急诊科拥挤常常导致患者滞留在急诊科，延迟转入ICU[24]。一项回顾性研究对ED收住院情况进行了分析后发现内科住院患者的住院死亡率随着ED停留间隔时间的增加而增加[17]，这个发现与既往一些回顾性研究及荟萃分析相符[25]，但最近瑞典的一个大型多中心的观察性队列研究分析了1 142 631例急诊入院患者后并未发现ED拥挤与患者住院死亡率之间并有显著的关联[26]。而加拿大一项纳入314 836例患者的队列研究发现，不到一半的成年患者在到达ED后6 h内被送入ICU，而在ED中的滞留时间延长并没有显著增加90天死亡率[27]。不同的研究所得到的不尽一致的结论表明， 普通住院或入住ICU患者的ED-LOS和预后的关系还有待于进一步的研究。而脓毒症患者来说，有研究提示，ED拥挤使得脓毒症患者遵照指南进行复苏治疗的依从性降低[28]。

本研究则进一步分析了ED-LOS与脓毒症患者预后的关系，并没有发现ED-LOS与院内死亡率及总住院时间存在相关性，但是ED-LOS的增加，与更多的脓毒症患者需要进行呼吸支持及肾脏支持相关。可能的原因是：虽然延迟转入ICU可能会影响病情的判断和及时处理，但随着现代监护的进展，脓毒症患者可以得到更加严密有效的器官支持治疗，因此单独以缩短脓毒症患者的ED-LOS为目标，并不能改善脓毒患者的预后。然而，缩短ED-LOS，可以降低脓毒症患者需要进行机械通气及肾脏透析的比例，从而降低患者的医疗费用及节约医疗资源。这提示我们应该尽量缩短急诊滞留时间，尽快将脓毒症患者转入ICU。

本研究存在以下几个局限性。

首先，本研究使用ICD-9编码来定义研究人群及查询终点事件和变量。但ICD-9编码有其本身的局限性，它们也无法在协变量和结局之间建立任何时间关系。然而，ICD-9编码仍是目前从大型数据库提取数据的主要方法[29]。在脓毒症病例纳入方面，本文使用Angus于2001年提出的方法来定义脓毒症，而非目前脓毒症的最新Sepsis-3定义[3]；Angus方法是国际上进行回顾性研究时常用一种脓毒症定义的方法[15]；并且已有成熟并且公开的代码用来查询MIMIC III数据库[14]；也有不少文献使用这个方法对MIMIC III数据库进行查询[30]。而Sepsis-3定义的相关数据库查询代码，目前构建起来有一定难度，因此为了研究更加准确和方便，使用Angus方法来定义脓毒症。本研究仅纳入“需要入住ICU脓毒症患者”，是指所有首诊于急诊科并因为病情的需要，直接从急诊科转入ICU的脓毒症患者，而非那种先转入普通病房再转入ICU的患者。具体收治ICU标准为临床判断标准，根据病情轻重而是否直接转入ICU，然而这个具体的标准在数据库中并没有相关的信息。

再次，本研究的数据来源于MIMIC III，其所收集的数据来自于实际临床工作，并不是根据本研究设计本身来进行收集的。我们试图通过建立使用倾向评分匹配模型来平衡一些已知因素，以减少选择偏差和混淆。然而，一些潜在的混淆因素，比如不同急诊医生对脓毒症患者的识别以及ICU医生对脓毒症患者的处理的不一致等，并不一定能在倾向评分匹配中消除。另外，本研究以ED-LOS 4 h为界将研究人群分成两个队列，4 h的目标最早是由英国提出并作为衡量急诊室质量的一个标准[16]，后来也有些国家以6 h为标准[31]，结合我国国情，本文采用4 h为标准。

最后，虽然MIMIC III数据库在设计初就有大量顶尖计算机科学专家，数据专家和临床医师介入，在数据纳入、数据清洗及数据库结构化方面具有严格标准和高质量，但是仍有较多异常值和缺失值，本研究采用了多重填补等统计学方法，对缺失数值和异常值进行了相应的处理。利用数据库进行临床研究，可为疾病的早期诊断治疗、预后分析及有效诊疗方案的制定和验证等提供新的思路，但此数据库来源于国外，有些治疗方法并不一定适合国内人群体质[32]；当然对此数据库进行充分的学习研究及参考相关论文之后，有利于参考该数据库建库的技术方法等建立国内自己数据仓库。

总之，这项基于大型临床数据库的回顾性队列研究发现，急诊滞留时间与脓毒症患者的住院死亡率及总住院时间并不存在相关性，但急诊滞留时间的增加，使得更多的脓毒症患者需要进行呼吸支持及肾脏支持。研究结果提示我们应该减少需要转入ICU的脓毒症患者的急诊滞留时间。