不同程度阻塞性睡眠呼吸暂停对非梗阻性肥厚型心肌病患者临床特征的影响

许浩博，王娟，张海鹏，乔树宾，胡奉环，杨伟宪，宋雷，袁建松，刘蓉，崔锦钢，郭超，罗晓亮

肥厚型心肌病（HCM）以心肌非对称性肥厚为特征，中国人群HCM 患病率为80/10 万，粗略估算中国成人HCM 患者超过100 万[1-2]。根据左心室流出道梗阻情况可将HCM 分为非梗阻性、梗阻性及隐匿梗阻性。相比于梗阻性及隐匿梗阻性HCM 患者，非梗阻性HCM 被认为预后相对较好，且以药物治疗为主[3]。而近年来多项研究显示，非梗阻性HCM 患者的远期临床预后与梗阻性HCM 相当[4-5]。因此，优化临床综合管理对于非梗阻性HCM 患者非常重要。

睡眠呼吸暂停在心血管疾病患者中发病率高，是远期心血管不良事件的独立危险因素[6]。阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是最常见的临床类型。OSA 与高血压、动脉粥样硬化、心律失常、心力衰竭和心原性猝死等多种心血管疾病密切相关[7-8]。近年来多项研究显示OSA 在HCM 患者中发病率极高，可达40%～83%[9-11]，远高于一般人群10%～20% 的发病率[12-13]。因此，OSA 可能成为优化非梗阻性HCM 患者临床综合管理的重要部分。但以上研究均来自于西方人群，样本量相对较小（均小于100 例），且未区分梗阻性和非梗阻性HCM。目前中国人群中非梗阻性HCM 合并OSA 患者的临床特点仍然不详。本研究通过回顾性分析我院诊断为非梗阻性HCM 且行睡眠呼吸监测的患者241 例，探讨合并不同程度OSA 对患者临床特征的影响，为进一步优化非梗阻性HCM 患者临床管理提供策略。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析我院2010 年2 月至2018 年12 月间诊断为HCM 且行睡眠呼吸监测的住院患者241例，平均年龄（51.6±12.6）岁，男性185 例（76.8%）。HCM 诊断符合2014 欧洲心脏病学会HCM 诊断和管理指南[1]。所有患者近30 d 内NYHA 心功能分级无恶化且既往未接受无创呼吸机持续性正压通气（CPAP）治疗。除外既往行室间隔切除或化学消融者、行心脏移植者、年龄小于18 岁者、合并中枢性睡眠呼吸暂停者和睡眠呼吸监测数据不完整者，并除外梗阻性HCM 者和隐匿梗阻性HCM 者。

1.2 经胸超声心动图检查

经胸超声心动图检查应用美国Phillips 公司iE33 型彩色多普勒心脏超声诊断仪完成。在胸骨旁左心室长轴切面测量左心房直径及左心室舒张末期内径，在舒张期主动脉瓣上4 cm 处测量升主动脉内径。在舒张期测量室间隔及左心室壁厚度，以右冠状动脉窦底以下25 mm 处室间隔厚度代表室间隔整体厚度。应用双平面Simpson 法测量左心室射血分数。于心尖五腔心或心尖三腔心切面采用连续多普勒测量收缩末期左心室流出道峰值血流频谱。

1.3 睡眠呼吸监测检查

采用便携式多导睡眠检测仪Embletta（Medcare Flaga 公司，冰岛）记录患者睡眠期间的鼻气流、胸腹部呼吸运动、指尖血氧饱和度、心率、体位和鼾声（当声音强度大于背景信号4 倍以上且持续3 秒以上定义为一次鼾声事件）参数。数据由盲于患者特征的分析师进行独立分析。根据美国睡眠学会标准进行呼吸暂停和低通气评估。呼吸暂停定义为睡眠过程中口鼻呼吸气流完全停止10 s 以上，如同时存在胸腹呼吸动作则为一次阻塞性呼吸暂停事件。低通气定义为睡眠过程中呼吸气流强度较基础水平降低50%以上，并伴有血氧饱和度较基础水平下降≥4%。氧减指数定义为平均每小时血氧饱和度下降≥4%的次数。打鼾比定义为打鼾时间占总记录时间百分比。计算睡眠呼吸暂停低通气指数（AHI），若阻塞性呼吸暂停事件发生率大于50%，且AHI ≥5 次/h，则可诊断为OSA。根据AHI 将患者分为无OSA 组、轻度OSA 组和中-重度OSA 组，轻度OSA 定义为5 次/h ≤AHI＜15 次/h，中-重度OSA 定义为AHI ≥15 次/h。

1.4 统计学分析方法

采用SPSS 22.0 统计软件进行分析处理。应用Kolmogorov-Smirnov 检验对连续变量进行正态性检验。正态分布的计量资料使用均数±标准差表示，并采用ANOVA 检验进行比较。不符合正态分布的计量资料使用中位数（P25，P75）表示，使用Mann-Whitney U 检验进行比较。计数资料使用例（百分比）表示，采用卡方检验进行比较。对AHI 和血氧饱和度低于90%时间比进行自然对数转换，并使用Pearson 相关分析探讨其与左心房直径和升主动脉内径的相关性。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者的基线资料比较（表1）

表1 三组患者的基线资料比较[例(%)]

241 例非梗阻性HCM 患者中，共有164 例（68.0%）诊断为OSA，中-重度OSA患者110例（45.6%）。三组患者年龄[（47.1±13.1）岁vs.（51.4±11.8）岁vs.（54.7±11.7）岁，P＜0.001]和体重指数[（24.5±3.3）kg/m2vs.（26.7±3.3）kg/m2vs.（27.7±4.1）kg/m2，P＜0.001]均随着OSA 严重程度增加而增加。与无OSA 组和轻度OSA 组相比，中-重度OSA 组患者的男性患者比例更高，合并高血压、高脂血症、吸烟史、冠心病和NYHA 心功能分级Ⅱ～Ⅲ级的患者比例更高（P均＜0.05）。中-重度OSA 组患者的血清C 反应蛋白水平高于无OSA组和轻度OSA 组患者（P＜0.05）。中-重度OSA 组的合并心房颤动和室性心动过速患者比例均高于无OSA 组和轻度OSA 组，但差异均无统计学意义（P均＞0.05）。三组患者在药物治疗方面差异无统计学意义（P均＞0.05）。

2.2 超声心动图结果及睡眠呼吸监测参数比较（表2、3）

表2 三组患者超声心动图相关参数比较（±s）

三组在左心室舒张末期内径、室间隔厚度、左心室后壁厚度、左心室最厚处厚度、左心室射血分数以及中-重度二尖瓣反流患者比例方面差异均无统计学意义（P均＞0.05）。中-重度OSA 组患者左心房直径和升主动脉内径均显著大于无OSA 组和轻度OSA 组患者（P均＜0.05）。中-重度OSA 组与无OSA 组和轻度OSA 组患者相比，AHI、氧减指数、打鼾比更高，最长呼吸暂停/低通气时间更长，最低血氧饱和度、平均血氧饱和度更低，血氧饱和度低于90%时间比更高（P均＜0.001）。中-重度OSA组睡眠期间平均心率也显著高于无OSA 组和轻度OSA 组患者（P＜0.05）。

表3 三组患者睡眠呼吸监测相关参数比较[中位数（P25，P75）]

2.3 OSA 严重程度与心脏重构的相关性分析（图1）

图1 OSA 严重程度与心脏重构的相关性分析

经过自然对数（ln）转换，ln（AHI+1）与左心房直径（r=0.176，P=0.006）和升主动脉内径（r=0.318，P=0.001）呈显著正相关。用睡眠期间血氧饱和度低于90%时间比来反应缺氧严重程度，ln（血氧饱和度低于90%时间比+1）与左心房直径（r=0.230，P=0.001）和升主动脉内径（r=0.266，P=0.001）也呈显著正相关。

3 讨论

HCM 患者常合并OSA，在本研究中，非梗阻性HCM 患者合并OSA 的比例高达68%。随着OSA严重程度增加，非梗阻HCM 患者的年龄和体重指数也显著增加，且合并高血压、高脂血症、冠心病等内科合并症的患者比例明显增高。此外，OSA 严重程度与左心房直径和升主动脉内径呈线性正相关。以上结果提示，合并OSA 可能预后不佳，在中国非梗阻性HCM 人群中应重点筛查OSA。

Pedrosa 等[11]首先报道了OSA 在HCM 患者中的合并情况，其研究结果显示OSA 合并率约40%。此后，对于OSA 在HCM 患者中的合并情况陆续有报道，可达40%～83%[14-15]。但以上研究样本量多小于100 例，且未区分梗阻性和非梗阻性HCM。非梗阻性HCM 的治疗主要以药物和长期生活管理为主，更需要评估OSA 的合并情况。本研究共纳入241例非梗阻性HCM 患者，是目前研究非梗阻性HCM和OSA 的研究中样本量最大的。本研究结果显示，68.0%的患者合并OSA，与既往研究结果相符，提示中国非梗阻性HCM 患者中OSA 的发病率仍然很高。OSA 在非梗阻性HCM 患者中的发病率远高于一般人群，可能与以下原因相关。第一，非梗阻性HCM 患者因体力活动减少而易出现肥胖[16]，导致呼吸道局部脂肪组织的堆积，从而引起OSA。第二，非梗阻性HCM 患者常出现心功能下降，引起水钠潴留。在平卧入睡时，液体向颈部再分布，导致上呼吸道阻力增加，引起OSA[15]。在本研究中，中-重度OSA 组患者体重指数更高，NYHA 心功能分级Ⅱ～Ⅲ级患者比例更高，也提示肥胖和心功能下降可能是引起OSA 的主要原因。

OSA 的病理生理过程可对非梗阻HCM 患者造成不良影响。首先，OSA 患者为克服呼吸道阻力，胸腔内负压增加，加重心脏后负荷，进一步引起心脏重构。在本研究中，OSA 严重程度与左心房直径和升主动脉内径呈线性正相关，本结果与既往研究结果相符，提示OSA 是非梗阻性HCM 患者心脏重构的危险因素。其次，夜间低氧激活交感神经并引起儿茶酚胺水平升高，而交感神经活动性增加是HCM 预后不佳的危险因素[17]。在本研究中，合并OSA 的患者睡眠期间心率更快，也提示交感活性增加。然后，OSA 常引起心血管代谢异常[18]，而代谢异常如高血压、糖尿病、肥胖等均与HCM 患者不良心血管事件相关[19-23]。在本研究中，合并心血管代谢异常的患者比例随着OSA 严重程度增加而增加，也提示OSA 与心血管代谢异常相关。最后，OSA 是一般人群发生猝死的独立危险因素[24]，室性心律失常是HCM 发生猝死的危险因素，而报道显示，OSA 与HCM 患者出现室性心律失常有关[25]。因此，OSA 可能是非梗阻性HCM 患者猝死的危险因素。

CPAP 是治疗OSA 最有效的手段，对于中-重度OSA 患者改善最为显著[26]。研究显示，CPAP 治疗可显著减少心律失常的发生[27]，改善左心功能[28]，降低收缩压和血清炎症因子水平[29]。但目前有关CPAP 治疗在HCM 患者中应用的研究仍然有限，仅有的一些小样本量研究也均来自梗阻性HCM 患者。CPAP 治疗对梗阻性HCM 患者血流动力学没有显著影响，提示CPAP 治疗是安全可行的[30]。其次，个案报道显示，CPAP 治疗可以减轻梗阻性HCM 患者的流出道梗阻，终止持续性室性心动过速[31-32]。目前尚无CPAP 治疗在非梗阻性HCM 合并OSA 患者中应用的报道，推测与对非梗阻性HCM 合并OSA认识的不足有关。需要进一步研究探讨CPAP 治疗对非梗阻性HCM 合并OSA 患者的安全性和有效性。

综上所述，本研究显示非梗阻性HCM 患者常合并OSA，心血管代谢异常及心脏重构程度随OSA严重程度增加而增加。积极筛查OSA 应当成为非梗阻性HCM 患者长期临床管理的重要部分，未来需探讨治疗OSA 能否改善非梗阻性HCM 患者的远期预后。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突