服用阿司匹林患者发生严重小肠黏膜损伤与乳果糖氢呼气试验的关系初探

陈 雪，高 峰，张 杰

首都医科大学附属北京安贞医院消化内科，北京 100029

随着人口老龄化，心血管疾病患病率显著增加，是全球死亡的主要原因[1]，我国心血管疾病患病率及死亡率也处于上升阶段，推算心血管疾病现患人数3.3亿[2]，阿司匹林是治疗心血管疾病的常用药物，可减轻心脑血管不良事件，但也增加了胃肠道黏膜损伤的风险。近年来，随着胶囊内镜和小肠镜的发展，服用阿司匹林患者发生小肠黏膜损伤的检出率越来越高，研究报道短时间服用阿司匹林的健康志愿者小肠黏膜损伤发生率为30%～60%[3-5]，我们在之前的研究中发现约66.2%服用阿司匹林的心血管疾病患者可出现小肠黏膜损伤，其中老年患者小肠损伤可高达88.2%[6]。目前研究报道小肠微生物是阿司匹林相关小肠损伤的重要影响因素[7]。本研究拟通过磁控胶囊内镜评估服用阿司匹林患者小肠损伤程度，初步探索服用阿司匹林患者发生严重小肠黏膜损伤与乳果糖氢呼气试验(lactulose hydrogen breath test，LHBT)的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象收集2019年5月至2019年12月在首都医科大学附属北京安贞医院就诊的服用肠溶阿司匹林治疗1个月以上的患者106例，记录临床资料，签署知情同意书。纳入标准：年龄18～80岁，服用肠溶阿司匹林(100 mg/d)1个月以上。排除标准：(1)有磁控胶囊内镜检查禁忌证，包括体内装有心脏起搏器，体内植入电子耳蜗、磁性金属药物灌注泵、神经刺激器等电子装置以及磁性金属异物；(2)疑似或已知的胃肠道梗阻、狭窄、瘘管或憩室，既往消化道外科手术或导致腹部消化道结构改变的外科手术史，无外科手术条件或拒绝接受任何腹部手术(因一旦胶囊滞留可能需要通过手术取出)；(3)同时服用其他抗血小板药物、抗凝药物、非甾体抗炎药(NSAIDs)、质子泵抑制剂等；(4)消化道肿瘤、炎症性肠病、幽门螺杆菌感染的患者；(5)严重的心功能衰竭、肝功能衰竭、肾功能衰竭或精神异常不能配合的患者。本研究经首都医科大学附属北京安贞医院伦理委员会批准(伦理审批号：2019005)。

1.2 磁控胶囊内镜检查磁控胶囊内镜采用定位胶囊内窥镜系统和巡航胶囊内窥镜控制系统(安翰科技武汉股份有限公司)，操作过程按照《中国磁控胶囊胃镜临床应用专家共识(2017，上海)》进行[8]。受检者于检查前1天晚7点后开始禁食，将聚乙二醇电解质散12袋A和12袋B溶于1 500 ml温水中，于1 h内饮用完成，检查当日早晨再将聚乙二醇电解质散6袋A和6袋B溶于750 ml温水中，于30 min内饮用完成，饮用期间适当多走动，避免一次性饮用过量至呕吐。在磁控胶囊内镜检查前40 min服用二甲基硅油散剂祛泡，检查前需饮用清水至腹部有饱胀感以保证胃腔充盈。磁控胶囊内镜检查从上往下依次进行，即食管、胃底、贲门、胃体、胃窦、胃角、幽门、十二指肠、小肠的检查顺序。受检者于胃部检查结束后4 h可食用固体食物，尽量避免直接食用流食。当检查服电源信号灯灭时，即可脱掉检查服，我们将所有数据导出至电脑，利用ESNavi阅片软件进行分析，阅片由两名经验丰富的副主任医师独立进行，并达成统一诊断。

1.3 LHBT

1.3.1 操作流程：受检者于检查前1天禁止食用膳食纤维较多的食品，晚7点后开始禁食。检查当日晨起排便后饮温水1杯，不做剧烈运动。检查当日上午，受试者保持坐位，服用15 ml乳果糖口服液(含10 g乳果糖)[雅培贸易(上海)有限公司]，测量记录受检者的氢气零时值(服用乳果糖之前)，再记录下其服用乳果糖后15 min、30 min、45 min、60 min、75 min、90 min、105 min、120 min的氢气值。最后进行数据处理，完成曲线，并进行结果判读。LHBT采用Bedfont(英国)仪器检测。因清洁肠道可能对小肠细菌产生影响，因此所有患者的LHBT均在磁控胶囊内镜检查之前检测。

1.3.2 结果判读：LHBT阳性为患者服用乳果糖10 g后，90 min内呼气的氢气值较基础值升高20 ppm，反之则为LHBT阴性[9]。

1.4 临床资料收集及分组收集所有患者的临床资料，包括性别、年龄、服用阿司匹林时间、体质量指数、是否吸烟、是否饮酒、合并慢性疾病史(是否患有高血压、冠心病、脑血管病、糖尿病、高脂血症)、胃肠道症状评分、胃黏膜损伤程度、小肠黏膜损伤程度、LHBT结果。

1.4.1 小肠黏膜损伤程度：小肠黏膜损伤程度采用小肠病变内镜5级评分系统评价[10]，0分为小肠黏膜正常，1分为小肠黏膜可见淤点或红斑(有界限、圆形、有绒毛保护的深红色黏膜)，2分为小肠内有1～4处小糜烂，3分为小糜烂数>4处，4分有大的糜烂和/或溃疡。其中红斑在胶囊内镜下表现为红色或深红色的黏膜，存在绒毛结构；小糜烂表现为黏膜破坏区，绒毛缺失，有或无渗出物，最大直径<1个环状皱襞宽度；大糜烂表现为黏膜局限破损，直径>1个环状皱襞宽度；溃疡表现为有渗出物和中心区域的大糜烂，典型溃疡边界黏膜隆起，产生靶样病变或珊瑚息肉样外观(由于胶囊内镜不能从不同角度反复观察病变部位，加之小肠蠕动，故很难区别大的糜烂和溃疡)。

1.4.2 胃黏膜损伤程度：胃黏膜损伤程度采用改良Lanza评分[11]，0分为胃内无糜烂或出血点，1分为1～2处糜烂或出血点，限定部位为胃窦、胃体或胃底等其中1个区域，2分为3～5处糜烂或出血点，但在同一区域，3分为涉及2个区域的损伤，但单个区域的损伤数≤6个或总损伤数≤10个，4分为胃底、胃体及胃窦3个部位均有损伤或全部损伤数>10个，5分为胃溃疡。

1.4.3 胃肠道症状评分：胃肠道症状评分根据患者的消化道症状有无及发作的频率和严重程度评价，消化道症状包括腹痛、烧心、反流、上腹部紧抽感、恶心和呕吐、腹鸣、腹胀、嗳气、排气增多、排便减少、排便增多、稀便、硬粪、排便紧迫感、排便不尽感[12]。

1.4.4 分组：根据文献[10，13]报道，将小肠病变内镜5级评分系统中评分为3分和4分定义为严重小肠损伤，0～2分定义为非严重小肠损伤。故本研究中，将小肠损伤评分为0～2分的患者纳入非严重损伤组，评分为3～4分的患者纳入严重损伤组。另外，还根据LHBT结果将患者分为LHBT阳性组和LHBT阴性组。

2 结果

2.1 服用阿司匹林发生严重小肠损伤与未发生严重小肠损伤患者的临床资料比较共入选服用阿司匹林治疗1个月以上的患者106例，均行磁控胶囊内镜检查评估小肠黏膜损伤程度，其中14例(13.2%)患者小肠损伤评分为0分，22例(20.8%)患者小肠损伤评分为1分，52例(49.1%)患者评分为2分，5例(4.7%)患者评分为3分，13例(12.3%)患者评分为4分，故非严重损伤组共纳入88例患者，严重损伤组共纳入18例患者。两组患者在性别、服用阿司匹林时间、体质量指数、吸烟、饮酒、合并慢性疾病方面比较，差异无统计学意义(P均>0.05)。非严重损伤组患者年龄(55.89±9.36)岁，严重损伤组年龄(61.00±8.79)岁，差异有统计学意义(P=0.035)。严重损伤组胃肠道症状评分较非严重损伤组高(评分中位数分别为2.5分和1分，P=0.037)。在胃黏膜损伤改良Lanza评分的比较中，两组比较，差异有统计学意义(P=0.006)，严重小肠损伤组胃黏膜损伤评分高。非严重损伤组LHBT阳性者18例(20.5%)，严重损伤组阳性者8例(44.4%)，两者比较，差异有统计学意义(P=0.031)(见图1)。非严重损伤组和严重损伤组临床资料情况比较详见表1，磁控胶囊内镜图像详见图2。

图1 服用阿司匹林患者小肠非严重损伤和严重损伤患者LHBT结果Fig 1 Results of LHBT in patients taking Aspirin with or without severe small bowel injury

表1 服用阿司匹林患者发生严重小肠损伤与未发生严重小肠损伤临床资料比较Tab 1 Comparison of clinical data in patients taking Aspirin with or without severe small bowel injury

续表1

图2 服用阿司匹林患者的小肠黏膜损伤 A：小肠红斑，为非严重小肠损伤；B：小肠溃疡，为严重小肠损伤Fig 2 The small intestinal mucosal injury in patients taking Aspirin A:small intestinal mucosal red spot in patients without severe small bowel injury;B:small intestinal mucosal ulcer in patients with severe small bowel injury

2.2 LHBT阳性对服用阿司匹林患者发生严重小肠黏膜损伤的风险评估将非严重损伤组和严重损伤组差异有统计学意义的年龄、胃肠道症状评分、胃黏膜损伤改良Lanza评分、LHBT纳入Logistic回归模型中，分析结果显示，胃肠道症状评分、胃黏膜损伤改良Lanza评分和LHBT阳性是服用阿司匹林患者出现严重小肠黏膜损伤的危险因素，其中LHBT阳性患者发生小肠严重损伤的风险明显增加(比值比：5.915，95%CI：1.525～22.945，P=0.010)(见表2)。

表2 服用阿司匹林患者发生严重小肠黏膜损伤的危险因素分析Tab 2 Risk factors of severe intestinal mucosal injury in pa-tients taking Aspirin

2.3 LHBT阳性患者和LHBT阴性患者小肠损伤情况比较纳入的106例服用阿司匹林的心血管病患者中，LHBT阳性者26例，LHBT阴性者80例，两组间在性别、年龄、体质量指数、胃肠道症状评分、胃黏膜损伤改良Lanza评分等方面比较，差异均无统计学意义(P均>0.05)，但在小肠损伤评分及小肠严重损伤比例方面比较，差异有统计学意义(P=0.009，P=0.031)(见表3)。

表3 服用阿司匹林患者LHBT阳性和LHBT阴性者临床资料比较Tab 3 Comparison of clinical data in patients taking Aspirin with or without LHBT positive results

3 讨论

小肠是人体消化道中最长的一段，起病隐匿，缺乏典型症状和体征，近年来随着内镜技术的发展，关于阿司匹林相关小肠黏膜损伤的报道也逐年增多。本研究发现17.0%的服用阿司匹林患者存在4处以上小糜烂或有大糜烂、溃疡，Watari等[14]报道，服用NSAIDs小肠糜烂的发生率为63%，小肠溃疡的发生率为30%，阿司匹林引起的小肠损伤程度远低于其他NSAIDs药物，考虑可能与阿司匹林代谢缺少肠肝循环有关。

本研究发现，服用阿司匹林患者发生严重小肠损伤者LHBT阳性率较非严重损伤者高，LHBT阳性是服用阿司匹林患者出现严重小肠黏膜损伤的危险因素。本研究中的LHBT采用乳果糖作为反应底物，其是一种不被吸收的碳水化合物，可以到达小肠最远端，被结肠近端的细菌转化为氢气，根据90 min内呼气的氢气值与基础值比较判定结果。研究报道LHBT与多种疾病情况相关，如功能性胃肠病和非功能性胃肠病的鉴别[15]，在接受Roux-en-Y手术的肥胖患者中，LHBT可作为体质量增加的预测指标[16]。以往认为LHBT阳性与小肠细菌过度生长关系密切，目前诊断小肠细菌过度生长的金标准是十二指肠液菌落计数≥103Cfu/ml[17]，但十二指肠液的获取是需要通过有创内镜检查的，而本研究的对象是服用阿司匹林的心血管疾病患者，有创检查操作风险高，临床上不宜在这部分人群广泛开展，且细菌不易培养，易污染，操作困难。虽然目前一些文献报道LHBT诊断小肠细菌过度生长的价值有限[18-19]，但我们的研究仍发现，LHBT阳性者与阴性者相比，胃肠道症状和胃黏膜损伤程度等指标差异均无统计学意义，仅小肠损伤程度和发生严重小肠损伤的比例不同。LHBT简单、易行，是一种无创的检查方式，被检查者只需按时多次呼气，可考虑在此部分人群中应用。

本研究还发现，发生严重小肠损伤患者的胃肠道症状较无严重小肠损伤患者重，但即使在严重小肠损伤的患者中，其胃肠道症状评分也较低。服用阿司匹林的患者发生小肠黏膜损伤后常无特异性消化道症状，内镜下可有多种表现，如多处瘀斑、绒毛脱落、糜烂、溃疡等，是一种良性疾病，然而却频繁引起不明原因消化道出血、缺铁性贫血、低蛋白血症等。前期研究中，我们采用磁控胶囊内镜对长期服用阿司匹林人群的胃和小肠黏膜进行观察，发现无明显消化道症状的服用阿司匹林人群较健康人群胃和小肠黏膜损伤程度均明显增加[20]。

本研究还提示胃黏膜损伤是服用阿司匹林患者出现严重小肠黏膜损伤的危险因素之一，我们之前的研究显示多数服用阿司匹林的患者可同时出现不同程度的胃和小肠黏膜损伤[20]，临床上，服用阿司匹林的人群较容易被诊断为胃黏膜损伤，质子泵抑制剂是预防和治疗阿司匹林相关胃黏膜损伤的首选药物，但近年来的研究显示，质子泵抑制剂在治疗上消化道病变的同时，也加重了小肠黏膜的损伤[21]，因此，临床上在治疗阿司匹林相关上消化道损伤时要尤为注意，不可因此而忽略小肠损伤，增加出血部位，提高临床治疗难度。

本研究存在一定局限性，第一，本研究来源于单中心，样本量相对较少，在今后的研究中我们将增加样本量，开展多中心研究以进一步确定。第二，虽然我们首先排除了一些对LHBT阳性有影响的指标，如文献报道长期使用质子泵抑制剂可增加LHBT阳性的风险[22-23]，因此，我们在研究开始阶段即将同时服用质子泵抑制剂的患者排除。再找出非严重损伤组和严重损伤组患者差异有统计学意义的指标后，将其纳入Logistic回归模型中计算比值比和95%CI，但仍可能忽略了某些在一定程度上可影响LHBT阳性的指标。

综上所述，服用阿司匹林患者发生严重小肠损伤与LHBT阳性有关，LHBT阳性者小肠损伤程度重，发生严重小肠损伤的比例高。本研究对阿司匹林相关小肠黏膜损伤有一定的提示作用，具有较重要的临床意义。