36例肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症临床分析

黄伟华 王春燕 罗群 顾莹莹 谢佳星 夏亭亭 张清玲 张筱娴

朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis，LCH)是一组罕见的单核-吞噬系统细胞异常增生性疾病。LCH可以发生于全身多个系统，好发部位为骨骼、肺、肝脏、眼、淋巴结等。肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症(pulmonary Langerhans cell histiocytosis，PLCH)可以是单发于肺，也可以是系统性病变的一部分。笔者将广州医科大学附属第一医院近10年诊治的36例PLCH临床资料并结合相关文献复习进行分析，以期提高临床医生对该病的认识。

资料和方法

一、临床资料

回顾性分析广州医科大学附属第一医院2009年9月至2019年8月诊治的PLCH患者36例，收集其一般资料、临床表现、实验室检查、肺功能检查、影像学结果、病理结果及预后情况，对其上述特征进行分析从而总结其特征。根据患者第1次行气管镜肺活检(transbronchial lung biopsy, TBLB)是否获得阳性结果将患者分为两组：阳性组(11例)与阴性组(8例)；根据确诊PLCH的肺病理中浸润组织的嗜酸粒细胞的量分为两组(选取病理组织中嗜酸粒细胞数最多的视野进行计数，每高倍镜下嗜酸粒细胞数>10个为较多嗜酸粒细胞浸润组，每高倍镜下嗜酸粒细胞数为1～10个为较少嗜酸粒细胞浸润组)：较多嗜酸粒细胞浸润组(18例)和较少嗜酸粒细胞浸润组(13例)；根据患者的预后分为：存活组(32例)与死亡组(4例)。对两组间的临床特征进行比较。

二、高分辨CT(high-resolution computed tomography，HRCT)评分

根据Muller评分法进行评分[1]，评分标准：选取主动脉弓、气管分叉及膈顶上1 cm3个层面，按照结节状病变、囊状病变、肺间质性病变所占百分比进行评分，没有该类病变的评为0分，该类病变范围≤5%评为1分，该类病变范围6%～24%评为2分，该类病变范围25%～49%评为3分，该类病变范围50%～74%评为4分，该类病变范围≥75%评为5分，取平均值作为该份HRCT的最终得分。

三、统计学处理

结 果

一、一般资料

36例PLCH患者中，男性31例(86.11%)，女性5例(13.89%)；发病年龄5～76岁，中位年龄27.50(19.50,36.75)岁，<14岁(5岁)患者1例；31例(86.11%)有吸烟史。22例(61.11%)为仅肺脏受累LCH，14例(38.89%)为肺脏和其他器官同时受累的LCH，其中，8例(22.22%)患者2个器官受累(4例为累及肺与脑垂体，2例为累及肺与淋巴结，2例为累及肺与骨骼)，4例(11.11%)患者3个器官受累(2例累及肺、脑垂体与骨骼，1例累及肺、肝脏与甲状腺，1例累及肺、肝脏与脑垂体)，1例(2.78%)患者存在5个器官受累(累及肺、淋巴结、甲状腺、腮腺与皮下组织)，1例(2.78%)患者存在6个器官受累(累及肺、骨骼、肝脏、脾脏、甲状腺与下颌下腺)。

二、PLCH患者临床表现

36例患者主要症状为咳嗽(80.56%，29/36)、气促(69.44%,25/36)、咳痰(61.11%，22/36)和胸痛(30.56%,11/36)。从出现肺部症状至确诊PLCH的时间最长108个月，中位时间为7.00(3.25，24.00)个月。20例(55.56%,20/36)患者出现自发性气胸，气胸次数为1～7次，中位数为2.00(1.25，3.00)次，12例(33.33%,12/36)双肺均发生过气胸，以气胸为首发表现的12例(33.33%，12/36)，8例有自发性气胸的但不是以气胸为首发表现的PLCH患者，从出现肺部症状到气胸时间为2～84个月，中位数为15.00(6.00，33.00)个月。肺外临床表现主要为尿崩症(19.44%,7/36)、发热(13.89%，5/36)和皮疹(5.56%,2/36)。

三、相关检查

(一)实验室检查

36例患者血常规检查结果：外周血嗜酸粒细胞数为0.0×109/L～0.6×109/L，中位数为0.12×109/L(0.07×109/，0.24×109/)，比例为0.00%～9.00%，中位数为1.40(0.80，2.80) %。血气分析结果：3例(8.33%，3/36)患者出现Ⅰ型呼吸衰竭(血气分析提示吸气下动脉血氧分压<60 mm Hg且不伴有二氧化碳分压的升高)，8例(22.22%,8/36)患者出现轻度低氧血症(血气分析提示吸气下动脉血氧分压在60～80 mm Hg)。

(二)心脏彩超检查

29例患者进行心脏彩超检查，21例患者结果正常，7例患者因肺气肿明显未能测动脉压，1例患者肺动脉压轻度升高(46 mm Hg)。

(三)胸部CT检查

36例患者均进行了胸部CT检查(图1、2)，病灶均为双肺受累，胸膜增厚8例(22.22%)，叶间裂增厚8例(22.22%)，肺动脉高压1例(2.78%)，肺门淋巴结肿大8例(22.22%)，纵隔淋巴结肿大18例(50.00%)(其中7例伴有肺门淋巴结肿大)，肺门和/或纵隔淋巴结肿大19例(52.78%)患者中，15例淋巴结短径均≤1 cm， 4例淋巴结>1 cm，为1.1～1.7 cm。29例(80.56%)有结节状病变，结节均<1 cm，结节状病变HRCT评分中位数为2.67(0.67，4.33)分；36例患者均存在囊状病变(100.00%)，囊状病变HRCT评分中位数为3.67(1.75,4.33)分；13例(36.11%)肺间质性病变，间质性病变HRCT评分中位数为0.00(0.00,1.92)分；36例PLCH患者HRCT评分总分平均值为(6.71±2.84)分，且3种病变评分的差异有统计学意义(χ2=18.00，P<0.001)，结节状病变的HRCT评分明显高于肺间质性病变的HRCT评分(q=3.005，P=0.008)，囊状病变的HRCT评分明显高于肺间质性病变的HRCT评分(q=3.889，P<0.001)。

(四)肺功能检查

22例患者进行肺通气功能检查：7例(31.82%，7/22)患者正常；15例(68.18%,15/22)患者存在通气功能障碍。8例(36.36%，8/22)混合性通气功能障碍，其中，中度4例(18.18%,4/22)，中重度2例(9.09%，2/22)，重度2例(9.09%,2/22)；5例(22.73%，5/22)阻塞性通气功能障碍，均为轻度阻塞性通气功能障碍；2例(9.09%,2/22)限制性通气功能障碍，其中，1例(4.55%，1/22)为轻度，1例为中、重度(4.55%,1/22)。20例患者行弥散功能检查：5例(25.00%，5/20)正常，15例(75.00%,15/20)弥散功能下降，其中，10例(50.00%，10/20)轻度，2例(10.00%,2/20)中度，3例(15.00%，3/20)重度。16例患者进行肺容积检查：9例(56.25%,9/16)残气量(residual volume,RV)正常，5例(31.25%，5/16)RV增加，2例(12.50%,2/16)RV下降；8例(50.00%，8/16)肺总量(total lung capacity,TLC)正常，8例(50.00%,8/16)TLC下降；6例(37.50%，6/16)RV/TLC正常，9例(56.25%,9/16)RV/TLC增加，1例(6.25%，1/16)RV/TLC下降。

图1,2 胸部CT扫描。PLCH患者，女，32岁。双肺可见多发不规则形囊状透亮影，边界清，部分囊壁稍厚；并可见散在小结节影，边界清；病灶以两上肺及两下肺背段为主，不累及肋膈角 图3,4 肺活检病理检查。PLCH患者，男，25岁。图3终末及呼吸性细支气管周围增生朗格汉斯细胞，大量嗜酸粒细胞，形成的结节病灶(HE ×100)；图4可见朗格汉斯细胞的细胞核不规则扭曲，有核沟，伴有较多嗜酸粒细胞浸润(HE ×400)

对患者肺功能与胸部HRCT评分进行相关性分析(表1)，可见第1秒用力呼气容积占预计值的百分比 (the percentage of predicted value of forced expiratory volume in 1 second，FEV1%pred)与结节状病变HRCT评分呈正相关(rs=-0.515，P=0.010)、与囊状病变HRCT评分呈负相关(rs=-0.527，P=0.008)，第1秒用力呼气容积/用力肺活量(forced expiratory volume in 1 second/forced vital capacity,FEV1/FVC)与囊状病变HRCT评分呈负相关(rs=-0.440，P=0.032)。而用力肺活量占预计值的百分比(the percentage of predicted value of forced vital capacity，FVC%pred)、单次呼吸法肺一氧化碳弥散量占预计值的百分比(the percentage of predicted value of diffusion capacity for carbon monoxide of lung-single breath method，DLCO SB%pred)、RV/TLC则未显示出与肺部病变HRCT的相关性。

(五)病理检查

11例(30.56%)患者经TBLB确诊，19例(52.78%)经电视辅助胸腔镜手术(video assisted thoracoscopic surgery，VATS)确诊(其中1例同时进行淋巴结活检)，1例(2.78%)肺移植患者病理检查确诊，经皮肺穿刺活检、经淋巴结活检、经唾液腺活检确诊各2例(5.56%)，其中1例经皮肺穿刺确诊后因气胸行VATS肺大泡切除修补术病理同样提示PLCH。13例患者在自发性气胸后气胸未愈合时进行了病理活检。19例患者进行TBLB，11例(57.89%,11/19)患者第1次行TBLB即获得可诊断PLCH的阳性病理结果；8例(42.11%，8/19)患者第1次行TBLB结果为阴性， 8例中6例行VATS、1例行经皮肺穿刺、1例肺移植病理检查后获得阳性结果。1例患者行经皮肺穿刺阴性，通过VATS确诊。对第1次行TBLB获得阳性结果组与第1次行TBLB结果为阴性组进行比较(表2)，发现两组间虽然发病年龄、性别、肺通气功能、结节状病变CT评分、囊状病变HRCT评分、HRCT总评分差异无统计学意义，但第1次行TBLB获得阳性结果组弥散功能明显优于阴性组，第1次行TBLB获得阳性结果组的肺间质性病变HRCT评分均为0分，明显低于阴性组。

表1 PLCH患者肺功能指标与肺部病变HRCT评分相关性分析

表2 各变量在PLCH患者第1次进行TBLB获得阳性结果组与第1次行TBLB结果为阴性组中的比较

除外3例确诊病理为肺外组织及2例患者在自发性气胸后气胸未愈合时于外院行肺病理活检未能提供病理描述，31例确诊PLCH肺活检病理中，13例(41.94%,13/31)有结节病灶，31例确诊的肺病理中均有嗜酸粒细胞组织浸润，其中18例(58.06%，18/31)有较多嗜酸粒细胞浸润(图3、4)，13例(41.94%,13/31)浸润的嗜酸粒细胞较少，根据浸润组织的嗜酸粒细胞的量分为两组：较多嗜酸粒细胞浸润组、较少嗜酸粒细胞浸润组，见表3。两组间虽然发病年龄、性别、气胸例数、活检时气胸未复张的患者数差异无统计学意义，但较多嗜酸粒细胞浸润组的病理里有61.11%(11/18)发现结节病灶，明显多于较少嗜酸粒细胞浸润组。

表3 各变量在确诊PLCH的肺病理组织中较多嗜酸粒细胞浸润组和较少嗜酸粒细胞浸润组临床特征的比较

四、治疗与预后

36例PLCH患者中20例(55.56%)患者曾出现过气胸，气胸时均进行胸腔闭式引流，2例患者予以胸腔内注射“注射用A群链球菌”，9例患者在气胸同时行VATS肺大泡切除术。5例患者未戒烟，其中3例自觉症状平稳，未进一步诊治及复查胸部CT，其余2例患者复查胸部CT有加重。药物治疗包括：糖皮质激素、细胞毒药物(沙利度胺、环磷酰胺、硫唑嘌呤、长春新碱、长春地辛、依托泊苷、博来霉素、氟达拉滨等)、调节免疫(α-干扰素)及抗纤维化(吡非尼酮)治疗，1例患者进行了左肺移植，1例多系统受累PLCH患者进行了自体造血干细胞移植。4例患者(11.11%)死亡，从出现症状到死亡的中位时间为3.50(1.13，8.50)年；其中1例患者接受了激素治疗，其余3例患者仅接受了对症支持治疗；3例患者死于呼吸衰竭，1例患者死于肝衰竭。5例患者电话随访症状稳定但未返回医院进行影像学复查, 其余27例患者中，7例(25.93%，7/27)患者随访中胸部CT表现有或曾有缓解(其中3例曾有影像学病灶减少，其后病灶再次增多)，随诊CT有好转的平均时间为(1.57±2.04)年，6例接受了糖皮质激素和/或细胞毒药物治疗，1例仅戒烟而未接受药物治疗，仅有1例复查了肺功能并提示肺功能有所改善。11例(40.74%，11/27)患者随诊胸部CT表现同前，平均随访时间为(3.89±2.25)年，4例接受了糖皮质激素和/或细胞毒药物治疗，其余7例仅接受对症支持治疗，均未行肺功能随诊。12例(44.44%，12/27)患者随访胸部CT出现影像学加重，平均随访时间为(4.79±2.69)年，7例接受了糖皮质激素和/或细胞毒药物和/或抗纤维化治疗，1例患者其后进行了左肺移植，1例患者其后进行了自体造血干细胞移植，其余5例仅接受对症支持治疗，其中7例有复查肺功能，均提示出现了肺功能的下降。通过表4存活的PLCH患者与死亡患者临床特征对比可发现，两组间发病年龄、性别、低氧血症、HRCT总评分间差异无统计学意义，但死亡组患者全部都有多系统受累，明显高于存活组的31.25%(P=0.017)。

表4 各变量在存活组与死亡组的PLCH患者中的比较

讨 论

LCH旧称组织细胞增生症X，以过量活化的朗格汉斯细胞在器官内增殖、浸润为特征性标志。PLCH占 LCH 的15%～40%[2]，对于成人，肺是LCH最常累及的器官[3]。PLCH是一种较罕见的以细支气管周围组织细胞浸润，远侧端气道朗格汉斯细胞肉芽肿破坏为特征的慢性进展性间质性疾病。PLCH既可以为单系统受累的LCH，也可以为多系统受累(累及两个或多个器官或系统)的LCH的一部分。文献报道PLCH发病高峰年龄20～40岁，常发生在有吸烟史的人群，男性发病率高于女性[4]。本研究PLCH中位年龄27.5岁，男性明显多于女性，吸烟患者高达86.11%，与文献报道相符[4]。PLCH病因目前尚不明确，可能与吸烟、致癌基因突变、免疫紊乱等原因相关[4-5]。

PLCH常见的症状为咳嗽、气促，气胸是一相对常见的并发症。PLCH所致气胸占美国每年所有自发性气胸的0.25%～0.5%[6]。文献报道气胸为首发表现组与非气胸为首发表现组相比其后更容易发生气胸[7]，因此对于以气胸为首发症状组的PLCH患者，更应注意防范气胸的发生。近年来的研究表明，PLCH患者每次乘坐飞机发生气胸风险约为0.37%，因此对于大部分患者乘坐飞机应该是安全的[8]。

PLCH的胸部HRCT具有特征性表现，对其诊断具有重要价值，明显提高了该疾病的诊断率。PLCH 肺部病变呈现从结节-空洞性结节-厚壁囊腔-薄壁囊腔-囊腔融合到肺纤维化的变化规律[9]。病灶常累及双侧上中肺，肺底部及肋膈角少见。早期病变以小结节为主，多数直径约1～10 mm，沿细支气管周围分布，结节边缘不规则呈星芒状，周围肺组织多正常，可见空洞性结节，表现为结节中央可见点状透亮影。囊腔改变是PLCH最常见的影像学表现，可见于疾病各个阶段，更常见于疾病晚期，囊腔壁不规则、厚薄不等、直径大小不一，直径一般<10 mm，少数可>10 mm，呈弥漫性分布。随着囊腔增多、增大、融合及纤维化可出现蜂窝肺表现，晚期 胸部CT 常表现为大小不等囊状影及纤维条索影。本研究中显示CT中囊状病变及结节状病变是最常见的影像学改变，与既往研究结果基本一致[10]。 因此，对于气胸为主要临床表现、囊状及结节状病变为主要影像学改变和/或伴有多系统受累的的患者需考虑PLCH的可能。

PLCH病变范围既累及细支气管又累及肺间质，因此肺功能检查可出现阻塞性、限制性及混合性通气功能障碍。本研究中阻塞性通气功能障碍指标(FEV1%pred、FEV1/FVC)与肺多发囊性病变呈负相关，56.25%患者残气量/肺总量增加，这与其他以限制性通气障碍为主的弥漫性肺间质性疾病不同，可能与多发囊性病变造成的阻塞性通气功能障碍有关。本研究有75.00%患者有弥散功能下降，与文献报道的81.1%相近[11]， DLCO 降低可能与支气管周围炎、肺纤维化等有关。另外，本研究提示FEV1%pred与结节状病变HRCT评分呈正相关，考虑与早期病灶以结节为主而晚期结节减少相关。

PLCH的病理主要分为3期[12]：(1)富细胞期，通常为早期，表现为大量朗格汉斯细胞浸润的肉芽肿分布于小气道周围，并可见嗜酸粒细胞、浆细胞、淋巴细胞及少许中性粒细胞浸润；(2)增殖期，随着病情进展，慢性炎细胞浸润、肺泡上皮细胞增生、肺泡腔内大量巨噬细胞浸润，而朗格汉斯细胞减少；(3)纤维化期，为终末期，表现为肺间质纤维化和瘢痕形成，无朗格汉斯细胞，细支气管阻塞、扩张和囊变，甚至形成蜂窝肺。不同时期的病变可以在同一标本中同时存在，在后期囊泡的基础上如出现新发结节提示疾病进展[13]。确诊的PLCH患者病理组织中较多嗜酸粒细胞浸润组、较少嗜酸粒细胞浸润组临床特征对比后笔者发现：较多嗜酸粒细胞浸润组的病理里有更多的结节病灶，结合上述PLCH的病理的3个时期分析，可见较多嗜酸粒细胞浸润组患者主要处于为富细胞期或疾病进展期。因自发性气胸也可导致嗜酸粒细胞性胸腔积液[14]，故本研究将确诊PLCH的肺病理组织中较多嗜酸粒细胞浸润组与较少嗜酸粒细胞浸润组在活检时气胸未复张患者数作比较，发现两者间差异无统计学意义，因此可推测本研究中PLCH肺组织病理检查中的嗜酸粒细胞量的高低未受到活检时是否有气胸的影响。

既往许多报道PLCH经TBLB阳性率不高，其原因考虑主要有：(1)病变部位的呈局灶性或斑片状分布，产生抽样误差。(2)进展期病变时结节病灶数目不多。(3)TBLB样本量较少。(4)PLCH病变部位多在呼吸细支气管和终末细支气管周围或更远端，细支气管可伴阻塞，增加了活检到病变部位的难度。而目前报道的进行TBLB确诊PLCH阳性率最高的为Baqir等[15]回顾性研究的38例接受行TBLB的PLCH患者，其中19例可通过TBLB确定诊断。因TBLB阳性率不高，所以本研究的患者主要是经过VATS活检确诊。但值得注意的是：本研究提示57.89%PLCH患者第1次进行TBLB检查即获得阳性结果，比Baqir等[15]报道的阳性率稍高一点。同时还发现第1次进行TBLB获得阳性结果组较阴性组DLCO SB%pred更高，间质纤维化改变HRCT评分均为0分，考虑可能原因为：诊断PLCH的典型病理表现需要镜下见朗格汉斯细胞、嗜酸粒细胞及结节病灶，而PLCH病变到了晚期纤维化期时，朗格汉斯细胞、嗜酸粒细胞及结节病灶这些表现不明显，且TBLB所获得的标本量较少，这种情况下TBLB就较难获得可诊断PLCH的阳性结果。因此对于怀疑PLCH患者如弥散功能较好、HRCT中无间质性病变的表现，笔者建议可尝试行TBLB，与Baqir等[15]建议一致，支气管镜取样不要取晚期纤维化改变的部位。

目前 PLCH 的最佳治疗方案仍存在争议。戒烟是当前公认的一线治疗方法，戒烟后部分患者临床症状及影像学改变得到改善。 激素可以改善新发患者的全身症状及胸部 CT 表现，被广泛使用。细胞毒药物适用于弥漫性LCH，不推荐常规用于孤立的成人PLCH患者；但对于进展性的PLCH，其他治疗方案无效时，可尝试使用。造血干细胞移植对重症的多系统受累患者有一定的疗效[16]。对于终末期患者，可行肺移植术，Wajda等[17]研究表明，PLCH患者移植后中位生存时间与其他肺部疾病患者相似，移植后继发闭塞性细支气管炎是PLCH患者移植后死亡的主要原因。成人PLCH生存期较一般人群缩短，不利的预后因素包括[18]：年龄增长、持续吸烟、严重囊性病变、严重阻塞、PaO2降低，圣乔治呼吸问卷评分较高、肺动脉高压和多器官受累，在本研究中，死亡组患者全部都有多系统受累，明显高于存活组，符合多系统受累为预后不利因素。

综上所述，本研究从临床表现、影像学、病理、诊治和预后特征对PLCH进行总结，有利于提高临床医生对该病的认识。