不同剂量贝伐珠单抗胸腔灌注治疗恶性胸腔积液网状Meta 分析*

戴 冰 ，占 美 ，田方圆 ，蒋学华

（1. 四川大学华西药学院，四川 成都 610041； 2. 四川大学华西医院临床药学部，四川 成都 610041）

恶性胸腔积液（MPE）为晚期肺癌常见并发症，易反复发作，导致疗效欠佳，严重影响患者的生存质量，且与不良预后相关［1］。有效管理MPE 仍是一个临床挑战。血管内皮生长因子（VEGF）与MPE 的形成有关，一项肺腺癌模型小鼠试验显示，VEGF 受体磷酸化可抑制MPE的形成［2］。贝伐珠单抗属人源化的单克隆抗体，可阻断循环中的VEGF 与其受体结合。有研究证实了贝伐珠单抗联合化学治疗（简称化疗）胸腔灌注治疗MPE 的临床疗效和安全性，但该药胸腔灌注属超药品说明书用药，腔内抗血管内皮生长因子单克隆嵌合抗体（BEV）的具体应用尚无明确共识，对于给药剂量、间隔和疗程尚无统一标准。本研究中通过网状Meta 分析对不同剂量贝伐珠单抗胸腔灌注治疗MPE 的临床研究进行系统评价，为规范贝伐珠单抗临床超药品说明书用药提供更多循证依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

纳入标准：研究类型，国内外公开发表的临床随机对照试验（RCT）或非随机对照研究，发表时间及研究地域不限。研究对象，经胸部超声或CT 等检查提示有胸腔积液，且积液中找到恶性肿瘤细胞的患者。干预措施，试验组患者胸腔灌注化疗药联合不同剂量贝伐珠单抗，对照组患者单用胸腔灌注化疗药。主要结局指标，总有效（CR ＋PR）率，包括完全缓解（CR，胸腔积液及相关症状完全消失，并持续4 周）和部分缓解（PR，胸腔积液减少1／2 以上，症状明显减轻并持续4 周）；不良反应发生情况。次要结局指标，包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、VEGF 含量、生活质量。

排除标准：病例报告；非癌性胸腔积液的文献；回顾性研究；单臂试验；无法获取数据或治疗方案描述不清的文献。

1.2 检索策略

采用计算机检索 Cochrane Library、PubMed、Embase、万方、维普、中国知网、中国生物医学文献数据库等。检索时限为各数据库自建库起至2020 年7 月30 日。英 文 检 索 词 为 “Bevacizumab”“Avastin”“hydrothorax”“pleura effusion”，中文检索词为“贝伐珠单抗”“阿瓦斯汀”“安维汀”“胸水”“胸腔积液”。

1.3 资料提取及质量评价

由2 名研究者独立阅读文献，若遇分歧与第三方讨论后决定。提取的主要信息包括作者及发表年限、研究类型、患者基本信息及临床特征、偏倚风险评价的关键要素、干预治疗措施、结局指标。根据Cochrane 系统评价员手册5.3.0 推荐的偏倚风险评估工具对纳入的RCT 进行质量评价，对非随机对照研究按纽卡斯尔－渥太华量表（NOS）进行质量评价。

1.4 统计学处理

网状 Meta 分析采用 Stata 13.1 软件和 R 3.4.1 软件，Meta 分析采用 RevMan 5.3 软件。总有效率以比值比（OR）及其 95%置信区间（CI）表示。采用 χ2检验分析纳入研究结果间的异质性（检验水准α ＝0.10），若各研究间统计学异质性较小（I2＜50%），则采用固定效应模型分析；若＞50%，讨论异质性原因后，必要时采用随机效应模型分析。采用倒漏斗图评价发表偏倚。

2 结果

2.1 检索结果

初检共获得906 篇相关文献，经筛选后，最终纳入16 篇［3－18］。文献筛选流程见图 1。

图1 文献筛选流程Fig.1 Literature screening flow chart

2.2 纳入文献特征

16 篇纳入文献的研究人群均为国内患者，其中13 项为RCT，3 项为对照研究。所有研究中均以贝伐珠单抗联合化疗药物进行胸腔灌注，同时给予全身化疗。其中贝伐珠单抗的单次给药剂量9 项研究为5 mg／kg，6 项研究为 300 mg，1 项研究为 200 mg；在单次给药为5 mg ／kg（本研究近似为 300 mg）或 300 mg 的研究中，有5 项研究给药频次为每 3 周 1 次，5 项研究为每 2 周1 次，5 项研究为每周 1 次。详见表 1。

2.3 纳入文献质量评价

13 项［3－6，8－10，12－14，16－18］为 RCT 研究，质量评价结果见图 2，其中有 5 篇［9－10，14，17－18］描述了随机方法；所有文献数据完整，均未采用盲法，所有文献均未提及分配隐藏。3 项研究为回顾性研究，质量评价结果见表2。

2.4 总有效率网状Meta 分析

16 项研究均报道了总有效率。各研究间异质性较小（I2＝11%），采用固定效应模型 Meta 分析。共有5 项干预措施参与网状Meta 分析：化疗＋贝伐珠单抗每周150 mg、化疗 ＋贝伐珠单抗每3 周200 mg、化疗 ＋贝伐珠单抗每周300 mg、化疗＋贝伐珠单抗每周100 mg，以及单纯化疗。证据关系见图3（线的粗细代表纳入研究数量的多少，点的大小代表各干预措施下患者数的多少）。化疗＋贝伐珠单抗每周300 mg 的总有效率并不优于化疗 ＋ 贝伐珠单抗每周 150 mg［ OR ＝ 1.40，95% CI（0.45，5.30）］和化疗 ＋ 贝伐珠单抗每周 200 mg［ OR ＝1.60，95% CI（0.18，16.00）］，见图 4。采用 SUCRA 法对5 种干预措施的总有效率排序结果可见，化疗＋贝伐珠单抗每 3 周 200 mg ＞每周 150 mg ＞每周 300 mg ＞每周100 mg ＞单纯化疗。

表1 纳入研究基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

图2 偏倚风险条形图Fig.2 Bar graph of bias risk

表2 纳入研究NOS 量表评价结果（分）Tab.2 Evaluation results of NOS scale included in the study（point）

2.5 亚组网状Meta 分析

有 15 项研究［3－6，8－18］单次给药剂量为 5 mg ／kg 或300mg，其中 6 项［4－5，10－11，14－15］为每 3 周 1 次，4 项［3，8，17－18］为每2 周 1 次，5 项［6，9，12－13，16］为每周 1 次，见图 5。结果显示，每2 周1 次联合给药效果最佳，其次是每周1 次［ OR ＝0.69，95% CI（0.19，2.20）］。概率排序为联合给药每 2 周1 次 ＞每周1 次 ＞每3 周1 次 ＞单纯化疗。

图3 5 项干预措施治疗恶性胸腔积液的网状关系图Fig.3 The network diagram of five interventions for treating malignant pleural effusion

2.6 不良反应分析

由于研究报道的不良反应数据较少，未能进行定量分析。回顾近期研究，CHEN 等［19］将贝伐珠单抗分为低剂量组（每周100 mg，每3 周200 mg）和高剂量组（每周200 mg，每3 周400 mg），接受低剂量治疗的患者有更长的总生存期（17.40 个月比 14.00 个月），接受高剂量治疗的患者有更长的 PFS（6.65 个月比 6.30 个月），但差异均无统计学意义（P ＝0.083，P ＝0.090）。有研究表明，高剂量的贝伐珠单抗可能引起内分泌异常［20］。CHEN 等［19］的研究表明，高剂量组3 级以上贝伐珠单抗不良反应发生率高于低剂量组，严重毒性反应为蛋白尿、血栓、高血压和胃肠道穿孔。

图4 5 项干预措施治疗恶性胸腔积液的网状Meta 分析森林图A.Chemotherapy ＋ bevacizumab（100 mg per week） B.Chemotherapy ＋ bevacizumab（150 mg per week）C.Chemotherapy ＋ bevacizumab（200 mg every three weeks） D.Chemotherapy ＋ bevacizumab（300 mg per week） E.ChemotherapyFig.4 Forest plot of network Meta －analysis：Efficacy of five interventions in the treatment of malignant pleural effusion

图5 不同给药频次下的网状Meta 分析森林图A.Chemotherapy ＋ bevacizumab （once every three weeks） B. Chemotherapy ＋ bevacizumab（once every two weeks）C. Chemotherapy ＋ bevacizumab（once a week） D.ChemotherapyFig.5 Forest plot of network Meta － analysis：Efficacy of different frequency of administration in the treatment of malignant pleural effusion

2.7 敏感性分析及发表偏倚分析

以总有效率为指标，采用随机效应模型及固定效应模型进行敏感性分析，结果一致，提示本研究结果可靠。以总有效率为指标绘制倒漏斗图，详见图6。各研究散点基本呈对称分布，提示存在发表偏倚的可能性较小。

3 讨论

MPE 为晚期恶性肿瘤的常见并发症，其治疗的主要目标是缓解呼吸困难，提高生活质量。VEGF 对于非小细胞肺癌（NSCLC）MPE 的诊治具有重要意义。近年来，随着分子生物学技术的发展，MPE 的诊断在生化分析、细胞病理学、胸腔积液影像学检查等方面取得了很大进展。大量研究证明，贝伐珠单抗治疗MPE 安全、有效，特别是对于NSCLC，可改善NSCLC 和MPE 患者的生活质量，一定程度提高生存率。但以往的研究主要探讨与传统治疗的效果相比，而常忽略优化最佳剂量。本研究结果显示，化疗＋贝伐珠单抗每周150 mg 及每3 周200 mg 剂量下的总有效率较好，由于每3 周200 mg 剂量仅1 项研究支撑，结果可能存在一定偏倚风险，而2 种剂量的OR 值≈1，且无统计学差异。对报道较多的单次给药为300 mg（或约等于）的研究进行亚组分析发现，当每2 周1 次给药时的效果优于每周或每3 周1 次。因此当临床采用每次300 mg 给药时，推荐每2 周1 次给药方式。

图6 总有效率的倒漏斗图A. Chemotherapy ＋ bevacizumab（100 mg per week） B. Chemotherapy ＋bevacizumab（150 mg per week） C.Chemotherapy ＋ bevacizumab（200 mg every three weeks） D.chemotherapy ＋ bevacizumab（300 mg per week）E. ChemotherapyFig.6 Inverted funnel plot of total effective rate

本研究存在一些局限性。第一，各研究样本量小；第二，纳入研究质量普遍较低，多数研究未表明随机方法；第三，多数纳入的患者接受了不同方案的全身抗肿瘤治疗。另外，为了方便对不同研究进行剂量分组，参照 CHEN 等［19］和 KEUNEN 等［20］的研究采用了平均周剂量的方法，但由于多数研究未报道总治疗时间，因此治疗时间的长短是否会影响结果仍有待验证。

综上所述，临床建议单次 300 mg（或 5 mg／kg）、每2 周1 次给药，可带来最大有效率的获益，该结论尚需头对头的高质量临床试验验证，未来确定胸膜内BEV的最佳剂量需要复杂的试验设计，同时也依赖于更准确的BEV 疗效预测的生物标志物的发现。