骨肉瘤患者大剂量甲氨蝶呤化疗和血药浓度监测的护理体会

石新华

(新郑市中医院，河南 新郑 451100)

骨肉瘤是最常见的影响儿童和青少年的原发恶性骨肿瘤，常见于股骨远端和胫骨近端，典型表现是夜间加重的疼痛以及局部的肿胀，治疗方法主要是手术切除。化疗的引入显著改善了骨肉瘤患者的预后，长期生存率从小于20%提高到65%～70%[1]。目前认为最有效的化疗方案应当包括大剂量甲氨蝶呤、阿霉素和铂类。在欧洲和北美地区，大剂量甲氨蝶呤被用作标准化疗方案，是不可缺少的[2]。甲氨蝶呤通常使用致死量，有可能导致极其严重的不良反应甚至危及生命，必须使用亚叶酸钙进行解救。在化疗过程中，准确使用亚叶酸钙和监测血药浓度是重中之重，然而不同患者之间存在差异，给予患者个体化的护理显得尤为重要。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2017年9月至2019年4月确诊和治疗的34例骨肉瘤患者，共接受大剂量甲氨蝶呤化疗96次。其中男20例，年龄6～39岁，中位年龄15岁；女14例，年龄7～28岁，中位年龄15岁。所有患者均经病理证实，化疗前不存在禁忌证。确诊后按照阿霉素+铂类、大剂量甲氨蝶呤、异环磷酰胺的顺序行贯序化疗，术后化疗方案不变。1例确诊时失去手术机会的髂骨骨肉瘤患者也使用此方案。

1.2 治疗方法化疗前检测血常规及肝、肾功能，确保患者一般情况良好。甲氨蝶呤剂量为8～12 g/m2，亚叶酸钙每次剂量为15 mg。化疗前1 d给予患者2 500～3 000 mL生理盐水，质量分数5%碳酸氢钠溶液250 mL(含碳酸氢钠12.5 g)。化疗开始后，将甲氨蝶呤加入500 mL生理盐水缓慢静脉滴注，持续时间4～6 h。静脉滴注完成后8 h给予第1次亚叶酸钙，之后每间隔6 h给予1次亚叶酸钙，每次均加入100 mL生理盐水静脉滴注。甲氨蝶呤输注完成后为0 h，在0 h、24 h、48 h、72 h分别抽取患者血样监测甲氨蝶呤血药浓度。化疗过程中，每天输注总液体量不少于3 000 mL(包括质量分数5%碳酸氢钠溶液250 mL)，并且每天监测血常规和肝、肾功能。

1.3 个体化护理心理护理：掌握患者的心理特点，建立良好的护患关系。由于大剂量甲氨蝶呤化疗方案流程复杂且有一定危险性，初次接受治疗的患者对未知事物存在天然的恐惧。骨肉瘤患者又多为青少年，情绪较成年人更敏感，在忍受漫长化疗带来的躯体痛苦和可能失去肢体的心理痛苦中，往往变的绝望易怒。个体化的护理中，我们需要耐心向患者及家长讲解治疗过程，消除未知恐惧，告知如何配合医护人员工作，做好心理疏导，鼓励患者乐观自信，使患者保持良好的心态。

消化道不良反应护理：恶心呕吐、食欲不振是大剂量甲氨蝶呤化疗中最常见的不良反应。频繁呕吐影响饮食，对患者造成痛苦，严重的呕吐还会导致电解质代谢紊乱。嘱咐患者避免辛辣、生冷的食物，以减少对消化道的刺激。对于症状较轻的患者，建议选择蛋白含量高、脂肪含量低的半流质食物，碳水化合物每天350～500 mg，维生素每天1 000 u，其他维生素也要适当补充[3]。对于症状较重的患者，应及时告知医生，除了使用止吐药物，还应当适当调整治疗方案，肠外营养的使用要谨慎，但务必要补足丢失的水分。

皮肤黏膜不良反应护理：皮疹、黏膜炎，特别是口腔的黏膜炎，是大剂量甲氨蝶呤化疗中相对独特的不良反应。化疗药物破坏DNA修复能力，造成上皮细胞萎缩，对口腔黏膜上皮细胞产生杀伤作用，造成口腔黏膜炎[4]。因此，我们需要每天观察皮肤、黏膜有无异常，询问患者口腔有无不适。嘱患者刷牙时动作轻柔，保持口腔干净的同时避免受伤出血。作为预防口腔黏膜炎的主要措施，给予亚叶酸钙漱口是必要的。将150～200 mg亚叶酸钙加入500 mL生理盐水中制成漱口水，嘱患者含漱。每天早起、睡前、餐后定时含漱，每次不少于30 s。近期有研究[5]表明，冷水与漱口液交替含漱效果更佳。

血药浓度监测护理：在大剂量甲氨蝶呤化疗中，甲氨蝶呤血药浓度监测是重中之重，血药浓度可以反映治疗过程是否顺利。要严格把握监测血药浓度的时机，在甲氨蝶呤输注完成后0 h、24 h、48 h、72 h准时抽取血样，避免过早或过晚。每个时间的甲氨蝶呤血药浓度需低于一定安全数值(表1)。如果出现甲氨蝶呤排泄延迟，发生不良反应的可能性将增大。待血药浓度监测结果回示后，应当及时发现血药浓度较高的患者，查看患者是否有特殊不适。

甲氨蝶呤排泄延迟护理：血药浓度监测和解毒剂亚叶酸钙的应用是同时进行的。亚叶酸钙的使用较为频繁，每6 h使用1次，连续2～3 d，需提前计算好时间，并注意交班工作。甲氨蝶呤进入人体后，90%通过肾脏排泄，如发生排泄延迟，其代谢产物极易阻塞肾小管，导致肾衰[6]。在执行解毒工作的同时，应当时刻注意患者尿量、颜色。鼓励患者多饮水，保证每天有足够的尿量以加快药物排泄。如果甲氨蝶呤血药浓度明确高于要求，那么不仅是肾脏相关不良反应，对患者的其他不适也需要更加关心，并及时告知医生增加亚叶酸钙的剂量或频率。

2 结果

2.1 不良反应发生情况化疗过程中，所有患者都存在程度不一的食欲不振、恶心、呕吐反应，没有患者因呕吐引起电解质紊乱，使用止吐药物后效果良好。没有观察到因甲氨蝶呤排泄延迟导致的严重肝、肾功能不良事件。有1例患者出现了皮疹、瘙痒，1例患者出现了轻微的口腔黏膜炎，随着甲氨蝶呤血药浓度的下降，这些不良反应也逐渐消失。有1例患者出现了全身水肿，被认为是由于输液量较大导致，第2天减少液体量后水肿消失。化疗结束后未观察到严重的骨髓抑制，白细胞最低为2.38×109个/L。本研究中没有死亡病例。

2.2 血药浓度达标情况随着化疗的进行，给予患者充分的水化和碱化，以及解救药物的应用，患者的甲氨蝶呤血药浓度也逐渐下降。96次大剂量甲氨蝶呤化疗在各个时间的甲氨蝶呤血药浓度监测情况和安全范围见表1。根据大剂量甲氨蝶呤化疗的常规方案，当患者的甲氨蝶呤血药浓度低于0.3 μmol/L时，表示解救成功。可以看到，化疗后24 h血药浓度有大幅度的下降。48 h，有74次(77.1%)化疗解救成功。48 h没有解救成功的，72 h也全部解救成功。在全部96次化疗中，没有出现甲氨蝶呤排泄延迟的现象，所有化疗都在规定时间内解毒成功。

表1 大剂量甲氨蝶呤化疗后血药浓度监测情况 μmol/L

3 讨论

甲氨蝶呤是一种抑制叶酸代谢的化疗药物，而叶酸是合成胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷酸的过程中的一个重要辅助因子，叶酸代谢被抑制后将最终导致细胞内DNA和RNA的合成过程中断，从而达到杀死肿瘤细胞的目的[7]。骨肉瘤患者在化疗时通常使用大剂量的甲氨蝶呤，必须配合亚叶酸钙进行解救，因此准确使用解毒剂和监测血药浓度十分重要。在化疗期间，患者容易产生消化道反应、皮肤黏膜反应、心理痛苦等问题，针对患者问题进行个体化的护理非常必要。

在本研究中，针对患者不同问题，通过给予个体化的护理措施，可以取得令人满意的结果。在护理过程中，首先应保证充分的碱化和水化，从而有助于甲氨蝶呤的排泄，减轻对患者肾脏所产生的毒性[8]。在此基础上，我们对患者进行心理疏导，通过观察患者出现的具体不良反应，进行相对应的处理。在整个化疗期间，同时进行的还有亚叶酸钙的应用和血药浓度的监测，这同样决定了整个治疗是否顺利，必须要严格把握药物应用和浓度监测的时机，做到个体化治疗。

血液毒性也是化疗过程中常见的不良反应之一，主要表现为骨髓抑制，患者出现贫血、白细胞及血小板的减少[9-10]。在化疗过程中，通常会建议患者加强营养来应对消耗。如果出现严重的白细胞减少，在补充营养的基础上，还应当注射粒细胞集落刺激因子以刺激造血功能[11]。对血小板减少的患者，应嘱咐其减少活动强度，预防受伤出血。严重的血小板减少需要绝对制动，并紧急静脉输注血小板。在我们的研究中，并未出现严重的骨髓抑制，这可能得益于解毒过程的顺利。

综上所述，在骨肉瘤的大剂量甲氨蝶呤化疗中对患者使用个体化护理，解毒过程顺利，不良反应发生率低，显示了个体化护理的有效性和安全性。