甲磺酸阿帕替尼联合替吉奥治疗晚期结直肠癌的临床疗效及其对患者血清血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶-9水平的影响

谢群星

(孟津县中医院肿瘤科，河南 孟津 471100)

结直肠癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤之一，发病率和死亡率均较高，且发病年龄有年轻化趋势[1-2]。早期结直肠癌临床症状不具有特异性，难以发现，而一旦出现临床症状，则会进入中晚期，失去了根治性手术切除的机会，只能采取手术切除结合化疗、生物治疗等保守治疗手段的综合治疗方案缓解病情[3-4]。结直肠癌接受标准一线化疗后容易出现复发，对于这类治疗失败患者的二线治疗方案的选择尚存在一定争议。甲磺酸阿帕替尼联合替吉奥是近年来应用于临床的多线治疗方案选择之一，且两者均为口服制剂，给药方便，不良反应相对较轻，在多种肿瘤的治疗中取得了良好疗效和较高的安全性[5-7]。为了探寻标准一线化疗失败的结直肠癌患者的治疗方案，本研究采用甲磺酸阿帕替尼联合替吉奥进行治疗，并以卡培他滨+亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂治疗作为对照，现将观察结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料入组2016年1月至2020年8月孟津县中医院收治的经病理学证实且标准一线化疗失败的晚期结直肠癌患者73例。其中男41例，女32例；年龄29～76岁，中位年龄49岁；TNM分期：Ⅲ期16例，Ⅳ期57例；病理类型：腺癌70例，黏液腺癌2例，印戒细胞癌1例；肿瘤部位：结肠40例，直肠33例；组织分化程度：高分化5例，中分化36例，低分化32例；均已经接受标准一线化疗方案的治疗，且已复发；均已经发生转移。纳入与排除标准：经病理学确诊且一线化疗失败；KPS评分≥60分，预计生存期≥3个月，有可客观测量指标；血常规、肝功能、肾功能、心电图无明显异常正常；无甲磺酸阿帕替尼、替吉奥治疗相关禁忌证。所有患者均知情同意并已经签署知情同意书，且本研究已经获得我院伦理委员会的审核批准。根据治疗方案的不同按照随机数字表法将入组的73例晚期结直肠癌患者分为2组，其中采用卡培他滨+亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂治疗的35例晚期结直肠癌患者纳入对照组，采用阿帕替尼联合替吉奥治疗的37例晚期结直肠癌患者纳入观察组。

1.2 化疗观察组患者采用阿帕替尼联合替吉奥方案：阿帕替尼500 mg/d，早餐后30 min口服，d1～21，21 d为1周期；替吉奥，体表面积<1.25 m2者40 mg，1.25～1.50 m2者50 mg，>1.50 m2者60 mg，均早、晚餐后分2次口服，d1～14，间歇7 d，21 d为1周期。对照组采用采用卡培他滨+亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂方案：伊立替康160 mg/m2，静脉滴注，d1；亚叶酸钙180 mg/m2，静脉滴注，d1；奥沙利铂120 mg/m2，静脉滴注，d1；卡培他滨850 mg/m2；口服，2次/d，d1～14；21 d为1个周期。2组患者均治疗1个周期后进行不良反应评价，2个周期后进行近期疗效评价。

1.3 近期疗效和不良反应评价方法近期疗效参照实体瘤疗效评价标准RECIST 1.1[5]，分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展，以完全缓解+部分缓解+疾病稳定计算疾病控制率。不良反应依据WHO抗肿瘤药物急性及亚急性不良反应评价标准将分为0～Ⅳ度。

2 结果

2.1 2组近期疗效比较观察组疾病控制率为86.47%(32/37)，高于对照组的51.43%(18/35)，差异有统计学意义(χ2=10.418，P=0.001)。见表1。

表1 2组不良反应发生情况比较 n(%)

表1 2组近期疗效比较

2.2 2组不良反应比较观察组和对照组患者主要不良反应均为轻度中性粒细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少、恶心呕吐、周围神经毒性、肝功能损伤、肾功能损伤，未见影响治疗顺利进行或导致死亡的不良反应发生。2组各不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

2.3 2组血清VEGF、MMP-9水平比较治疗后，观察组血清VEGF、MMP-9水平分别为(356.98±96.04)、(294.15±78.90)ng/L，均明显低于对照组的(412.54±110.42)、(378.45±90.19)ng/L，差异均有统计学意义(t=2.282，P=0.026；t=4.227，P<0.001)。见表3。

表3 2组血清VEGF、MMP-9比较 ng/L

3 讨论

结直肠癌起病隐匿，早期检出困难，确诊后，根治性切除的机会较低，无论是手术治疗还是标准一线化疗均只能延缓病情进展，而不能根治[8]。临床上对于标准一线化疗失败的晚期结直肠癌，建议加用抗血管生成药物[9]。甲磺酸帕替尼是我国自主研发的抗血管生成药物，属于小分子抗血管生成靶向药物，主要通过高选择性抑制VEGF受体酶活性发挥抗肿瘤作用，且给药途径为口服，具有给药方便和安全性高的特性[10]。杨洋等[11]的研究报道，甲磺酸阿帕替尼单药二线治疗晚期胆囊癌患者取得了良好疗效和较高的安全性。替吉奥是一种对大多数消化系统恶性肿瘤有效的口服化疗药物，已被用于多种消化系统恶性肿瘤的多线治疗，该药同样为口服制剂，且安全性高[12-13]。周易等[14]报道，转移性结直肠癌一线化疗后替吉奥维持治疗可延长患者生存期。

本研究结果显示：观察组疾病控制率为86.47%(32/37)，高于对照组的51.43%(18/35)，差异有统计学意义(χ2=10.418，P=0.001)。观察组和对照组患者主要不良反应均为中性粒细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少、恶心呕吐、周围神经毒性、肝功能损伤、肾功能损伤，未见影响治疗顺利进行或导致死亡的不良反应发生，且各不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后，观察组血清VEGF、MMP-9水平分别为(356.98±96.04)、(294.15±78.90)ng/L，均明显低于对照组的(412.54±110.42)、(378.45±90.19)ng/L，差异均有统计学意义(t=2.282，P=0.026；t=4.227，P<0.001)。这与文献[15]报道结果相近。VEGF广泛参与了肿瘤血管生成的过程，为肿瘤细胞提供养分，其水平高低可以间接反映肿瘤细胞的增殖情况。MMP-9则是降解细胞外基质和基底膜的重要酶类物质，其在诱导细胞迁移和浸润过程中发挥关键作用。甲磺酸阿帕替尼已被证实在肿瘤治疗中能够降低VEGF和MMP-9的表达，这可能是其发挥抗肿瘤作用的机制之一[15-16]。

综上所述，甲磺酸阿帕替尼联合替吉奥用于复发性结直肠癌患者的治疗安全有效，且可能是通过抑制肿瘤血管新生和生物膜通透性发挥抗肿瘤作用。